เวชปฏิบัติปัจจุบันในการวินิจฉัยและรักษาก้อนมะเร็งในเด็ก

 

ผศ.นพ.สุรศักดิ์ สังขทัต ณ อยุธยา

 

หน่วยกุมารศัลยศาสตร์

ภาควิชาศัลยศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

(ตีพิมพ์ครั้งแรกในหนังสือ Update Surgery and Disaster Medicine ประกอบการบรรยายหมู่เรื่อง Recent advances in pediatric surgery หน้า 193-224, มิถุนายน ๒๕๔๘)

 

บทนำ

        การเพิ่มขึ้นของอัตราชีพรอดของผู้ป่วยมะเร็งในเด็กในระยะ 3-5 ทศวรรษที่ผ่านมานับเป็นความสำเร็จที่สำคัญยิ่งประการหนึ่งของวงการแพทย์ ความสำเร็จดังกล่าวเป็นผลของแนวทางการร่วมดูแลผู้ป่วยกลุ่มนี้ในลักษณะพหุสาขา ความร่วมมือในการศึกษาระหว่างสถาบัน ตลอดจนความเจริญก้าวหน้าในวิทยาการทางชีววิทยาของมะเร็งซึ่งสามารถนำมาประยุกต์ใช้ในทางคลินิกอย่างมีความหมาย1,2

        บทความนี้มีจุดมุ่งหมายหลักในการเสนอภาพกว้างของสังกัปปัจจุบันในการวินิจฉัยและรักษาก้อนมะเร็งในเด็ก โดยจะเรียบเรียงรายละเอียดเฉพาะมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับศัลยปฏิบัติทางกุมารศัลยศาสตร์และพบบ่อย ได้แก่ neuroblastoma, Wilms’ tumor, hepatoblastoma และ rhabdo-myosarcoma อย่างพอสังเขป

 

ระบาดวิทยาของมะเร็งในเด็ก

มะเร็งเป็นปัญหาทางสาธารณสุขระดับสากล ในแต่ละปีทั่วโลกมีผู้ป่วยมะเร็งรายใหม่ได้รับการวินิจฉัยราวสิบล้านคน ประมาณร้อยละ 2 เป็นมะเร็งในเด็ก หรือกล่าวอีกนัยหนึ่งมีผู้ป่วยมะเร็งในเด็กรายใหม่ทั่วโลกมากกว่าปีละ 200,000 ราย ในจำนวนนี้ได้รับการประมาณว่ามากกว่าร้อยละ 85 เป็นผู้ป่วยในประเทศกำลังพัฒนา3 อุบัติการณ์การเกิดมะเร็งในวัยเด็กทั่วโลกตก 150 รายต่อประชากรล้านคนต่อปี4 ขณะที่ประเทศไทยมีอุบัติการณ์ราว 93.0 รายต่อประชากรเด็กล้านคน (age-standardized rate; สถิติปรับตามฐานอายุประชากร)5 อย่างไรก็ตาม ตัวเลขอุบัติการณ์ที่แสดงนี้นับรวมเฉพาะผู้ป่วยซึ่งได้รับการวินิจฉัยในสถานพยาบาลซึ่งเข้าร่วมในเครือข่าย tumor registry เทียบกับฐานประชากรเด็กในพื้นที่ทั้งหมด        

สำหรับประเทศซึ่งพัฒนาแล้วกล่าวคือมีรายได้ประชาชาติสูงและระบบการจัดการทางสาธารณสุขที่ดี มะเร็งเป็นสาเหตุการตายอันดับที่สองรองจากอุบัติเหตุ ในประเทศไทย มะเร็งเป็นสาเหตุการตายลำดับที่หกในกลุ่มเด็กก่อนวัยเรียน (กลุ่มอายุ 1-4 ปี) และเป็นอันดับที่สามของสาเหตุการตายในกลุ่มเด็กวัยเรียน (กลุ่มอายุ 5-15 ปี)6 ตามสถิติสาธารณสุขปีพ..2540-2544 เด็กไทยวัย 0-15 ปี ตายด้วยมะเร็งรวมทุกตำแหน่งราวปีละ 400 – 800 ราย7

หากพิจารณาตามระบบอวัยวะที่เกิดมะเร็ง มะเร็งของระบบโลหิตและน้ำเหลืองและเนื้องอกในระบบประสาทส่วนกลางพบเป็นสัดส่วนมากที่สุดของมะเร็งในเด็ก รองลงมาคือมะเร็งของลูกตาหรือ retinoblastoma ก้อนมะเร็งนอกกะโหลกศีรษะที่พบมากที่สุดคือ neuroblastoma มะเร็งไตซึ่งมี Wilms’ tumor (nephroblastoma) เป็นสำคัญ มะเร็งของกล้ามเนื้อลาย (rhabdomyosarcoma) มะเร็งตับและ germ cell tumor ตามลำดับ นอกจากนี้เป็นกลุ่มมะเร็งของเนื้อเยื่ออ่อนและกระดูกและมะเร็งเยื่อบุผิว ส่วนเนื้องอกและมะเร็งของตับได้รับการรายงานไว้ในสัดส่วนน้อย5,8

ประเด็นน่าสนใจซึ่งเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางระบาดวิทยาของมะเร็งในเด็ก ได้แก่

1.  อุบัติการณ์ของมะเร็งในเด็กกำลังเพิ่มขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในประเทศกำลังพัฒนาซึ่งกำลังมีการเพิ่มอัตราส่วนของประชากรเด็กอย่างรวดเร็ว ประมาณว่าในสองทศวรรษข้างหน้า ร้อยละ 90 ของผู้ป่วยมะเร็งในเด็ก จะเป็นประชากรของประเทศกำลังพัฒนา9

2.  อุบัติการณ์ของมะเร็งบางชนิดสัมพันธ์กับปัจจัยเสี่ยงทางสิ่งแวดล้อม ภาวะทุพโภชนาการ และการติดเชื้อ3 อุบัติการณ์ของมะเร็งตับชนิด hepatocellular carcinoma ซึ่งสัมพันธ์กับไวรัสตับอักเสบชนิดบี กำลังลดลงในประเทศแถบเอเชีย หลังจากการบรรจุวัคซีนป้องกันไวรัสชนิดนี้เข้าในแผนการให้ภูมิคุ้มกันระดับชาติ10

3.  อัตราตายจากมะเร็งในเด็กในประเทศที่พัฒนาแล้วลดลงอย่างชัดเจน ในขณะที่ตัวเลขดังกล่าวมียังไม่มีแนวโน้มที่จะเปลี่ยนแปลงในประเทศกำลังพัฒนา1,11

4.  อุบัติการณ์ของมะเร็งตับชนิด hepatoblastoma ในเด็กซึ่งมีน้ำหนักแรกคลอดน้อยมาก (very low birth weight) กำลังเพิ่มขึ้นในประเทศสหรัฐอเมริกาและญี่ปุ่น12,13  การศึกษาทางระบาดวิทยาพบว่าทารกแรกเกิดน้ำหนักตัวน้อยกว่า 1,000 กรัมมีอัตราเสี่ยงสัมพัทธ์ (relative risk) ในการเกิด  hepatoblastoma ถึง 50.64 เท่า เมื่อเทียบกับทารกที่มีน้ำหนักตัว 2,500 กรัม14

 

สังกัปปัจจุบันในการดูแลรักษาก้อนมะเร็งในเด็ก

 

ความร่วมมือศึกษาระหว่างสถาบัน

        สังกัปปัจจุบันในการดูแลเด็กป่วยด้วยก้อนมะเร็งมีรากฐานมาจากการศึกษาแบบพหุสถาบันซึ่งได้รับการเริ่มต้นจากการศึกษา National Wilms’ Tumor Study (NWTS) ในประเทศสหรัฐอเมริกาในปี ค.. 196915,16 การศึกษาร่วมระหว่างสถาบันเพื่อทดสอบแนวทางการรักษาช่วยย่นระยะเวลาในการรวบรวมจำนวนผู้ป่วย ให้เพียงพอต่อการตอบคำถามวิจัย ทั้งทำให้การรักษาในแต่ละสถาบันเป็นไปในมาตรฐานเดียวกัน นอกจากนี้ยังเอื้อให้เกิดช่องทางที่เป็นระบบในการแบ่งปันข้อมูลด้านอื่นที่เกี่ยวข้อง เช่นข้อมูลในเรื่องภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัดหรือเคมีบำบัด ตลอดจนทำให้เกิดการเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อร่วมกันเพื่อการศึกษาทางชีววิทยา การศึกษา NWTS เป็นต้นแบบของการศึกษาแบบพหุสถาบันในมะเร็งอื่น ๆ รวมไปถึงมะเร็งในผู้ใหญ่

 

การร่วมดูแลแบบพหุสาขา (multidisciplinary care and centralization)

        นอกจากความร่วมมือระหว่างสถาบัน การรักษามะเร็งในเด็กยังอาศัยความร่วมมือระหว่างสาขา ได้แก่ศัลยศาสตร์ กุมารเวชศาสตร์ รังสีวิทยา พยาธิวิทยา เป็นต้น นอกจากนี้ยังอาศัยสาขาอื่นที่เกี่ยวข้องในการอำนวยให้เกิดการดูแลแบบองค์รวม เช่นจิตเวชศาสตร์และกายภาพบำบัด การทำงานของแต่ละสาขาอยู่ภายใต้กรอบของแผนการรักษา (protocol) ซึ่งตกลงยอมรับร่วมกัน และเนื่องจากความต้องการความพร้อมในหลายสาขาดังกล่าว ผู้ป่วยมะเร็งในเด็กในประเทศพัฒนาแล้วจึงมีแนวโน้มที่จะได้รับการส่งตัวเข้ารับการรักษาในศูนย์การแพทย์ซึ่งจัดแผนการรักษาและทรัพยากรสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้ไว้อย่างชัดเจน (centralization)17

 

การจัดการรักษาตามกลุ่มความเสี่ยง (risk-based management)

ความสำเร็จในการเพิ่มอัตราชีพรอดทำให้อาจกล่าวได้ว่า ก้อนมะเร็งในเด็กโดยเฉพาะในระยะต้นนั้น “รักษาหายขาดได้” เป้าหมายของการพัฒนาการรักษาในปัจจุบันจึงเบนไปจากการรักษาซึ่งมีเป้าหมายให้รอดชีวิตเพียงอย่างเดียวไปเป็นการลดภาวะแทรกซ้อนจากการรักษาให้เหลือน้อยที่สุด2,15 โดยจัดผู้ป่วยตามกลุ่มความเสี่ยงและพยายามลดการรักษาที่ไม่จำเป็นในผู้ป่วยซึ่งมีความเสี่ยงต่ำ ตัวอย่างเช่นการลดขอบเขตของการผ่าตัดในมะเร็งกล้ามเนื้อลาย หรือความพยายามในการลดระยะเวลาในการให้เคมีบำบัดหลังผ่าตัดใน Wilms’ tumor ที่สามารถจัดเข้าสู่กลุ่มความเสี่ยงต่ำ การจัดการรักษาตามแนวทางดังกล่าวอาศัยหลักการแพทย์เชิงประจักษ์ (evidence based medicine) เข้าจับ

 


การประยุกต์ความรู้ทางชีววิทยาของมะเร็งเข้ากับกระบวนการวินิจฉัยและรักษา

        กระบวนทัศน์ในการนำความรู้ทางพันธุศาสตร์ระดับโมเลกุลมาประยุกต์ใช้ในการวินิจฉัยและกระบวนการรักษามะเร็งในเด็กได้รับการยอมรับมากขึ้นอย่างต่อเนื่อง ในด้านการวินิจฉัย ตัวอย่างที่ชัดเจนได้แก่การใช้เทคนิคทาง immunohistochemistry, จุลทรรศน์อิเล็คตรอน และการวินิจฉัยจากการแสดงออกของยีนในระดับ mRNA เพื่อการวินิจฉัยแยกมะเร็งที่ลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาปรากฏเป็น small round blue cell และยังไม่จำแนกแน่ชัดว่าจะพัฒนาเป็นเนื้อเยื่อชนิดใดเมื่อย้อมเนื้อเยื่อตามวิธีปกติ (H&E) (ตารางที่ 1)18

       

ตารางที่ 1 การวินิจฉัยแยกโรคมะเร็งในเด็กกลุ่ม small round cell tumor โดยอาศัยเครื่องมือทางพยาธิวิทยาและอณูชีววิทยา ได้แก่ immunohistochemistry, การตรวจทางจุลทรรศน์อิเล็คตรอน cytogenetics และการตรวจ reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) เข้าช่วย (ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงที่ 18)

 

ชนิดของมะเร็ง

Immunohistochemistry และการย้อมพิเศษอื่น

จุลทรรศน์อิเล็คตรอน

Cytogenetics

Molecular genetics

Rhabdomyosarcoma

desmin, muscle actin

MyoD

PAS stain for glycogen

thick and thin filaments, Z bands

t(1;13);t(2;13)

PAX7;FHKHR fusion

PNET and EWS

CD99, synaptophysin, vimentin, NSE

PAS stain for glycogen

pools of glycogen, primitive cytoplasm, neurosecretory granules, processes

t(11;22);t(21;22)

Fli-1;EWS

fusion

ERG;EWS

fusion

Small cell lymphoma

CD45, CD45RO, CD20, CD3, CD43, CD30

primitive cytoplasm, lack of intercellular junctions

-

 

Neuroblastoma

NSE, synaptophysin, chromagranin

cellular processes with microgranules, neurosecretory granules, synaptic junctions

1p deletions, double minutes, homogeneous staining regions (non specific)

MYCN amplification (also seen in some alveolar RMS)

PNET; Primitive neuroectodermal tumor, EWS; Ewing sarcoma, NSE; neuron-specific enolase


 

        นอกจากการวินิจฉัย บทบาทที่สำคัญของความรู้ทางชีววิทยาของมะเร็งคือการใช้เป็นปัจจัยประเมินความเสี่ยง เพื่อจัดกลุ่มผู้ป่วย เช่นการใช้ MYCN amplification ในการจัดจำแนกกลุ่มความเสี่ยงในผู้ป่วย neuroblastoma15,19 การรักษาโดยอาศัยเทคนิคทางอณูชีววิทยามีตัวอย่างเช่นพันธุกรรมบำบัด (gene therapy)20 และการกระตุ้นภูมิต้านทานที่จำเพาะต่อมะเร็งหรือที่เรียก tumor vaccine ซึ่งในปัจจุบันได้ก้าวเข้าสู่การวิจัยทางคลินิกในระยะที่ 1 แล้ว21,22

 

การให้ความสำคัญกับ supportive care

        เด็กป่วยด้วยมะเร็งมีความเสี่ยงที่จะประสบปัญหาติดเชื้อและ        ทุพโภชนาการมากกว่าเด็กป่วยทั่วไป23 การให้ความสำคัญกับปัญหาเหล่านี้ประกอบกับความก้าวหน้าในเทคโนโลยีทางโภชนบำบัดในแง่สูตรอาหาร การดูแลสายสวนหลอดเลือดดำ ความเจริญก้าวหน้าในการดูแลภาวะแทรกซ้อนหลังให้เคมีบำบัด ทั้งในแง่การป้องกันบำบัดการติดเชื้อและการป้องกันภาวะแทรกซ้อนอื่น ต่างมีส่วนช่วยลดอัตราตาย ในผู้ป่วยกลุ่มนี้

        ตัวอย่างความก้าวหน้าดังกล่าวได้แก่การใช้ recombinant human erythropoietin และ granulocyte colony-stimulating factor เพื่อบำบัดภาวะแทรกซ้อนทางโลหิตวิทยา24,25 การใช้ cytoprotective drug เช่น mesna ช่วยในการลดภาวะแทรกซ้อนของระบบทางเดินปัสสาวะในรายที่รับยากลุ่ม platinum26 การใช้ dexrazoxane เพื่อลดภาวะแทรกซ้อนของปอดและหัวใจในรายที่รับยา anthracyclines27 เป็นต้น

 

การติดตามการรักษาระยะยาว

        นอกจากการเฝ้าระวังการกลับเป็นซ้ำ การติดตามระยะยาวมีเป้าหมายเพื่อติดตามผลกระทบจากโรคและการรักษา ที่มีต่อคุณภาพชีวิตโดยองค์รวม โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเจริญเติบโตและพัฒนาการ นอกจากนี้ยังพึงติดตามบำบัดภาวะพิการจากการผ่าตัด และการเฝ้าระวังมะเร็งทุติยภูมิ ซึ่งมีโอกาสเกิดขึ้นในระยะพ้นวัยเด็ก

        ตัวอย่างภาวะแทรกซ้อนในระยะยาวจากการรักษาได้แก่ภาวะ pulmonary fibrosis, ภาวะพร่องการดูดซึมสารอาหารหรือหมัน ในรายที่ได้รับการฉายรังสี และภาวะมีบุตรยากในรายที่ได้รับยากลุ่ม alkylating agents28

 

Neuroblastoma (NB)

        เป็นมะเร็งซึ่งเป็นต้นแบบในการนำปัจจัยพยากรณ์โรคทางชีววิทยาเข้าร่วมในการจัดกลุ่มผู้ป่วย และให้การรักษาตามระดับความเสี่ยง ปัจจัยที่กล่าวมี ลักษณะทางจุลพยาธิวิทยา MYCN amplification, DNA ploidy เป็นหลัก นอกจากนี้ปัจจัยซึ่งยอมรับกันว่ามีผลต่อการพยากรณ์โรคได้แก่ การขาดแหว่งของส่วนของโครโมโซมคู่ที่ 1 การแสดงออกของยีน TrkB ยีน multidrug resistant และระดับ serum ferritin29-32

        ลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาที่สัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคเป็นเรื่องของ differentiation, ลักษณะของ stroma และดัชนี mitosis-karyorhexis การพิจารณาประเด็นทั้งสามทำให้สามารถจำแนก NB ออกเป็น favourable และ unfavourable histology33

 

การแบ่งระยะของโรค (staging)34 

        การแบ่งระยะซึ่งได้รับการยอมรับใช้แพร่หลายในปัจจุบัน คือการแบ่งระยะตามแนวทางของ International neuroblastoma staging system (INSS) ดังแสดงในตารางที่ 2 ลักษณะสำคัญของการแบ่งระยะตามแนวทางนี้คือใช้ลักษณะทางพยาธิวิทยากายวิภาค การกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองและอวัยวะอื่น ความสามารถในการตัดเลาะก้อนออก เป็นสำคัญ ก้อนทูมในทารกอายุน้อยกว่า 1 ปีซึ่งมีเงื่อนไขการพยากรณ์โรคที่ดีได้รับการแยกไว้ต่างหากเป็น stage 4S

ตารางที่ 2 การจัดระยะของ neuroblastoma ตามแนวทางของ International Neuroblastoma Staging System (INSS)34

 

ระยะ (stage)

คำจำกัดความ

1

 

 

 

2A

 

2B

 

3

 

4

 

 

4S

ก้อนทูมเฉพาะที่ซึ่งทางมหภาคสามารถผ่าตัดเอาออกได้ทั้งหมด อาจมีหรือไม่มี microscopic residual ไม่พบรอยโรคในต่อมน้ำเหลืองที่สุ่มเก็บจากด้านเดียวกับก้อน ไม่พิจารณารวมต่อมที่ติดไปกับก้อนทูม

ก้อนทูมเฉพาะที่ซึ่งทางมหภาคไม่สามารถผ่าเอาออกได้หมด ไม่พบรอยโรคในต่อมน้ำเหลืองที่สุ่มเก็บจากด้านเดียวกับก้อน

ก้อนทูมเฉพาะที่ซึ่งทางมหภาคไม่สามารถผ่าเอาออกได้หมด พบรอยโรคในต่อมน้ำเหลืองที่สุ่มเก็บจากด้านเดียวกับก้อน

ก้อนทูมข้ามแนวกลางตัวซึ่งไม่สามารถผ่าเอาออกได้หมด หรือก้อนทูมเฉพาะที่ร่วมกับการพบรอยโรคในต่อมน้ำเหลืองด้านตรงข้าม

มีการกระจายไปยังอวัยวะเบื้องไกลได้แก่ ต่อมน้ำเหลืองที่อยู่ไกล กระดูก ไขกระดูก ตับ ผิวหนัง หรืออวัยวะอื่น ๆ ยกเว้นรายที่เข้าเกณฑ์ของระยะ 4S

ก้อนทูมเฉพาะที่เช่นในระยะที่ 1 หรือ 2 ซึ่งมีการกระจายไปยังอวัยวะเบื้องไกล แต่จำกัดเพียง ผิวหนัง ตับ และไขกระดูก และผู้ป่วยเป็นทารกอายุน้อยกว่า 1 ปี

 

แนวทางการรักษา

        การรักษา NB ในปัจจุบัน ประกอบด้วยการผ่าตัด เคมีบำบัด และรังสีรักษา โดยเคมีบำบัดเป็นการรักษาหลัก รายละเอียดการรักษาพิจารณาตามกลุ่มความเสี่ยงของผู้ป่วยซึ่งพิจารณาจัดเป็นสามกลุ่มความเสี่ยงโดยพิจารณาตามปัจจัยดัชนีซึ่งได้รับการพิสูจน์ทางสถิติว่ามีความสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรค ปัจจัยดัชนีที่สำคัญคือระยะของโรค (staging) อายุ การจัดกลุ่มลักษณะทางจุลพยาธิวิทยา MYCN amplification และ DNA index (ploidy)15,30

 

กลุ่มความเสี่ยงต่ำ หมายรวมถึง stage 1 ทุกกลุ่มอายุและปัจจัยดัชนี stage 2a หรือ 2b ที่อายุน้อยกว่า 1 ปีทุกปัจจัยดัชนี  อายุมากกว่า 1 ปีซึ่งมี MYCN ปกติ ทุก histology และ DNA index อายุมากกว่า 1 ปีซึ่งมี amplified MYCN แต่มี favorable histology และ stage 4S ซึ่งมี MYCN ปกติและ DNA index มากกว่า 1.0 (hyperploidy หรือ triploidy)

 

กลุ่มความเสี่ยงปานกลาง แบ่งออกเป็นสองกลุ่มปัจจัยดัชนี

 

ปัจจัยดัชนีดี ได้แก่ stage 3 อายุน้อยกว่า 1 ปี ซึ่ง MYCN ปกติ favorable histology และ DNA index มากกว่า 1.0, stage 3 อายุมากกว่า 1 ปี MYCN ปกติและมี favorable histology, stage 4 อายุน้อยกว่า 1 ปี ซึ่ง MYCN ปกติ favorable histology และ DNA index มากกว่า 1.0

ปัจจัยดัชนีไม่ดี ได้แก่ stage 3 หรือ 4 อายุน้อยกว่า 1 ปีและมี MYCN ปกติร่วมกับมี unfavorable histology หรือ DNA index เท่ากับ 1.0 อย่างใดอย่างหนึ่ง หรือ stage 4S ซึ่งมี MYCN ปกติแต่มี unfavorable histology หรือมี favorable histology แต่ DNA index เท่ากับ 1.0

 

กลุ่มความเสี่ยงสูง  หมายถึงผู้ป่วยใน stage 2a หรือ 2b อายุมากกว่า 1 ปีซึ่งมี amplified MYCN และ unfavorable histology หรือผู้ป่วยใน stage 3 ซึ่งมี amplified MYCN โดยไม่จำกัดอายุและปัจจัยดัชนีอื่น หรือ MYCN ปกติ แต่มีอายุมากกว่า 1 ปีร่วมกับ unfavorable histology หรือ DNA index เท่ากับ 1 ผู้ป่วย stage 4 ซึ่งอายุน้อยกว่า 1 ปี แต่มี amplified MYCN ผู้ป่วย stage 4 อายุมากกว่า 1 ปีทั้งหมด และ ผู้ป่วย stage 4S ซึ่งมี amplified MYCN

 

บทบาทของการรักษาทางศัลยศาสตร์

        บทบาทของศัลยกรรมในการดูแลผู้ป่วยอยู่ที่การเก็บเนื้อเยื่อเพื่อการวินิจฉัยและศึกษาปัจจัยดัชนี การจัดระยะของโรคโดยอาศัยสิ่งตรวจพบจากการผ่าตัด และเอาก้อนทูมออกเมื่อสามารถเอาออกได้

        สำหรับก้อนทูมที่อยู่เฉพาะที่ กล่าวคือ stage 1 และ 2 การผ่าตัดอาจมุ่งที่จะเอาเนื้อมะเร็งออกภายในครั้งเดียว หลักการคือพยายามเอาก้อนออกให้มากเท่าที่จะทำได้โดยไม่ก่อภยันตรายต่ออวัยวะอื่น กวาดเก็บต่อมน้ำเหลืองด้านเดียวกันทั้งหมดและเก็บตัวอย่างต่อมน้ำเหลืองด้านตรงข้ามเพื่อประโยชน์ในการจัดระยะ ส่วนก้อนทูมที่งอกลามข้ามข้างหรือ stage 3

ซึ่งพิจารณาจากขนาดของก้อนและความสัมพันธ์กับอวัยวะสำคัญแล้วว่าไม่น่าจะเอาเนื้องอกออกได้ เป้าหมายของการผ่าตัดครั้งแรกคือการเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อเพื่อการวินิจฉัย การผ่าเอาก้อนออกอาจกระทำได้หลังจากให้เคมีบำบัดกระทั่งก้อนยุบขนาด มีหลอดเลือดมาเลี้ยงน้อยลง และการผ่าตัดง่ายขึ้นโดยทางเทคนิค การผ่าตัดครั้งแรกสำหรับผู้ป่วยระยะแพร่กระจายได้รับการแนะนำให้กระทำเพียงเพื่อเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อก่อนเสมอ เพื่อมิให้การพักฟื้นจากการผ่าตัดประวิงเวลาที่ผู้ป่วยจะได้รับเคมีบำบัด ระหว่างการผ่าตัดทุกครั้งควรให้ความสำคัญต่อการสำรวจช่องท้อง โดยเฉพาะอย่างยิ่งการประเมินการกระจายไปยังตับและเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อบริเวณที่สงสัย

ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลเพียงพอที่จะตอบคำถามที่ว่า “จำเป็นหรือไม่ที่จะต้องพยายามตัดเลาะเนื้อมะเร็งที่เห็นออกจนหมดหรือเกือบหมด” เนื่องจากไม่มีกลุ่มการศึกษาใดหาญพอที่จะจัด “randomized surgical trial” ในประเด็นดังกล่าวนี้  อย่างไรก็ตาม การรวบรวมข้อมูลย้อนหลังโดยวิเคราะห์ผู้ป่วยที่เข้าร่วมการศึกษาใน protocol CCG-3891 ของ Children's Cancer Group ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญของอัตราชีพรอดโดยปราศจากโรค (event free survival) และอัตราชีพรอดโดยภาพรวม (overall survival) ในผู้ป่วยซึ่งได้รับการเอาก้อนออกอย่างสมบูรณ์ เมื่อเทียบกับรายที่การผ่าตัดกระทำได้น้อยกว่านั้น แม้จะมีแนวโน้มอัตราชีพรอดที่ดีกว่าในกลุ่มดังกล่าว35  ประเด็นดังกล่าวนี้ในปัจจุบันจึงยังได้รับการทิ้งไว้ให้อยู่ในดุลยพินิจของศัลยแพทย์ที่พิจารณาจะผ่าตัดบนความพอดีระหว่างการเอาก้อนออกให้มากกับการระมัดระวังมิให้เกิดภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด

        สำหรับ stage 4S การผ่าตัดมีบทบาทเพียงเพื่อการวินิจฉัยและประคับประคองอาการในผู้ป่วยเฉพาะราย เช่นกรณีที่ตับโตมากจนกดการหายใจ เท่านั้น15,30

        การเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อโดยวิธีการใช้เข็มเจาะดูดให้ปริมาณเนื้อเยื่อเพียงพอต่อการวินิจฉัย และการศึกษาปัจจัยดัชนีในผู้ป่วยส่วนใหญ่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในปัจจุบัน เทคโนโลยีทางรังสีวิทยาช่วยให้การเจาะเก็บเนื้อเยื่อเป็นไปอย่างแม่นยำ ทำให้ความจำเป็นในการผ่าตัดเปิดช่องท้องเพื่อการวินิจฉัยมีน้อยลง36

 

เคมีบำบัดและรังสีรักษา

        ในผู้ป่วยที่ก้อนทูมอยู่เฉพาะที่และผู้ป่วยอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ การผ่าตัดเอาก้อนออกอย่างเดียวประสบความสำเร็จในการรักษาราวร้อยละ 93 ใน stage 1 และร้อยละ 81 ใน stage 2 ในรายเหล่านี้หากมีการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่ สามารถให้เคมีบำบัดเพื่อรักษาได้โดยยังคงอัตราชีพรอดในระดับดี ในผู้ป่วย stage 4S การให้การรักษาแบบประคับประคองเพียงอย่างเดียวเป็นการเพียงพอในผู้ป่วยประมาณร้อยละ 90

        เคมีบำบัดมีบทบาทที่ชัดเจนในการเป็นการรักษานำหรือรักษาเสริมในกลุ่มที่มีความเสี่ยงปานกลาง โดยให้กลุ่มปัจจัยดัชนีดีได้รับยา cyclophosphamide doxorubicin carboplatin และ etoposide ทุกสามสัปดาห์หลังผ่าตัดทั้งสิ้น 4 ครั้ง และพิจารณาฉายรังสีในกรณีที่มีเนื้องอกเหลือในช่องท้อง การให้ยาในกลุ่มที่มีปัจจัยดัชนีไม่ดีพิจารณาให้นานขึ้นเป็น 8 ครั้ง15,37

        การรักษาในกลุ่มความเสี่ยงสูงด้วยการผ่าตัดร่วมกับเคมีบำบัดและการฉายรังสีเฉพาะที่ให้อัตราชีพรอดในระยะยาวเพียงร้อยละ 10-20 เท่านั้น ในปัจจุบัน บางสถาบันใช้การให้เคมีบำบัดอย่างเข้มข้นโดยให้ยา 5 ตัวคือ doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, etoposide และ carboplatin ในขนาดสูงร่วมกับการปลูกถ่ายไขกระดูก การรักษาตามแนวทางดังกล่าวแม้ในระยะแรกจะให้การตอบสนองที่ดี แต่อัตราชีพรอดในระยะยาวยังคงอยู่ที่ร้อยละ 15-40 30

 

ผลการรักษา

        ผลสำเร็จของการรักษาในกลุ่มความเสี่ยงต่ำคาดหวังได้มากร้อยละ 90 ในกลุ่มความเสี่ยงปานกลางอัตราชีพรอดอยู่ที่ร้อยละ 60 ใน stage 3 ร้อยละ 25-50 ใน stage 4 และร้อยละ 80 ใน stage 4S ในขณะที่กลุ่มความเสี่ยงสูงมีอัตราชีพรอดในระยะยาวเพียงร้อยละ 10-20 30

 

Hepatoblastoma (HB)

        เป็นเนื้อร้ายของตับที่พบมากที่สุดในเด็ก เนื้องอกชนิดนี้สัมพันธ์กับภาวะทางพันธุกรรมบางอย่างได้แก่กลุ่มอาการ Beckwith-Wiedemann และ familial adenomatous polyposis เป็นต้น38,39 การศึกษาระดับอณูพันธุศาสตร์พบการกลายพันธุ์ของยีน ß-catenin ในเนื้อมะเร็งมากถึงร้อยละ 75-80 ของผู้ป่วยทั้งหมด40-42 ทั้งการศึกษาทาง immunohistochemistry พบการสั่งสมของโปรตีน ß-catenin ใน nucleus ของเซลล์มะเร็ง ทำให้เชื่อได้ว่าวิถีสัญญาณ canonical Wnt/ß-catenin มีบทบาทในการเกิดมะเร็งชนิดนี้43

 

การจัดระยะของโรค

        แนวทางการจัดระยะของโรคที่นิยมใช้อยู่เดิมเป็นการจัดระยะทางศัลยศาสตร์ (surgical staging) ตามแนวทางของ Children’s Cancer Study Group ในประเทศสหรัฐอเมริกาซึ่งจัดระยะโดยประเมินจากความสมบูรณ์ในการตัดเอาก้อนทูมออกในการผ่าตัดครั้งแรก  นับแต่เริ่มการศึกษา SIOPEL-1 โดย International Society of Pediatric Oncology (SIOP) เริ่มมีการจัดระยะที่ “ถอย” ออกมาพิจารณาจัดระยะโดยอาศัยหลักฐานทางรังสีวิทยาก่อนการผ่าตัด โดยมีความมุ่งหมายที่จะใช้เพื่อเทียบการตอบสนองต่อสูตรเคมีบำบัดก่อนการผ่าตัดคือ pretreatment extent of disease system (PRETEXT)44 (ภาพที่ 1) การจัดระยะระบบนี้มี interobserver agreement สูงถึงร้อยละ 86 และเมื่อเทียบกับลักษณะพยาธิวิทยามหภาคที่พบหลังผ่าตัด มีความเที่ยงตรงร้อยละ 81 นอกจากนี้เมื่อใช้พยากรณ์อัตราชีพรอดโดยใช้แบบจำลองทางสถิติ พบมีความสอดคล้องกับอัตราชีพรอดสูงกว่าการจัดระยะทางศัลยศาสตร์ จึงเป็นวิธีจัดระยะที่ได้รับความนิยมกว้างขวางมากขึ้น

 

ภาพที่ 1. การจัดระยะของ hepatoblastoma ตามแนวทาง PRETEXT ของ SIOP (V ก้อนทูมลามไปถึง inferior vena cava และ/หรือทั้งสามแขนงของหลอดเลือดดำ hepatic, P ก้อนทูมลามไปถึง main portal vein และ/หรือทั้งสองแขนงของ portal vein, R ด้านขวา และ  L ด้านซ้าย)44 (ได้รับอนุญาตจากเจ้าของลิขสิทธิ์)

 

 


 

แนวทางการรักษา

        โอกาสในการรักษาแบบหวังผลหายขาดสำหรับ HB ในปัจจุบันมีได้ก็ต่อเมื่อสามารถตัดตับส่วนที่มีก้อนมะเร็งออกได้เท่านั้น อย่างไรก็ตาม โอกาสในการตัดก้อนออกตั้งแต่เริ่มรักษามีน้อยกว่าร้อยละ 50 ในผู้ป่วยซึ่งพิจารณาแล้วเห็นว่าการตัดตับไม่สามารถทำได้เป็นอย่างแรก การให้เคมีบำบัดมีบทบาทเป็นการรักษาอันดับเบื้องต้นโดยหวังผลให้ก้อนทูมยุบขนาดลงกระทั่งสามารถตัดออกได้ในภายหลัง นอกจากนี้เคมีบำบัดยังมีบทบาทในการรักษาเสริมหลังผ่าตัดในผู้ป่วยซึ่งพิจารณาว่ามีเนื้อมะเร็งเหลือ15,38,39

        เคมีบำบัดซึ่งใช้กับกลุ่มมะเร็งของเยื่อบุผิวในเด็กในปัจจุบันได้แก่ cisplatin, vincristine, 5-fluorouracil และ doxorubicin บางแผนการรักษาให้ carboplatin และ etoposide เป็นยาเสริมในมะเร็งระยะรุนแรง การให้เคมีบำบัดแบบบริหารยาเข้าสู่ก้อนทูมโดยตรงผ่านหลอดเลือดแดงของตับลดผลข้างเคียงของยาต่อร่างกายโดยรวมได้ อย่างไรก็ตามผลการรักษาในแง่อัตราชีพรอดในระยะแพร่กระจายด้อยกว่าการให้ยาแบบ systemic45 และมีรายงานผลข้างเคียงของการทำ embolization เช่น pulmonary embolism46

        ลำดับการรักษาในปัจจุบันแบ่งเป็นสองแนวทางระหว่างแนวทางของกลุ่มศึกษาในประเทศสหรัฐอเมริกา (CCG และ POG) ซึ่งมีหลักการคือพยายามตัดตับเป็นอันดับแรกหากทำได้ และให้เคมีบำบัดก่อนผ่าตัดเฉพาะในรายซึ่งศัลยแพทย์พิจารณาว่าไม่สามารถตัดตับได้ กับแนวทางของกลุ่ม SIOP ซึ่งมีฐานในทวีปยุโรป ที่พยายามให้เคมีบำบัดก่อนในผู้ป่วยทุกราย กล่าวคือให้ cisplatin ร่วมกับ doxorubicin (PLADO) เป็นเวลา 4-6 สัปดาห์หลังวินิจฉัย โดยมีจุดประสงค์เพื่อลดภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด และหวังว่าการลดภาวะแทรกซ้อนดังกล่าวจะทำให้อัตราชีพรอดในภาพรวมดีขึ้น47-49 การศึกษา SIOP ในระยะที่สองซึ่งเป็นระยะล่าสุดรวบรวมผู้ป่วยในปี ค.. 1995-1998 เพื่อศึกษานำร่องในการจัดจำแนกผู้ป่วยเป็นสองระดับความเสี่ยงและพยายามให้ยาสูตรเข้มข้นในกรณีอัตราเสี่ยงสูงหมายถึงเนื้องอกลามกินไปทั้ง 4 sectors ของตับหรือลุกลามออกนอกตับ50 การศึกษาดังกล่าวนี้ไม่ประสบความสำเร็จในการเพิ่มอัตราชีพรอดในผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว แต่ก็ทำให้ได้ข้อมูลที่แสดงถึงความเป็นไปได้ในการให้ cisplatin เป็นยาเดี่ยวในการรักษาผู้ป่วยกลุ่มความเสี่ยงมาตรฐาน (standard risk) และเป็นที่มาของการศึกษายืนยันในระยะ SIOP-3 ซึ่งกำลังดำเนินอยู่ในปัจจุบัน

        อีกประเด็นที่น่าพิจารณาในเรื่องตัดก่อนหรือให้ยาก่อนคือข้อมูลจากการศึกษาของกลุ่ม pediatric oncology group ซึ่งรายงานสาเหตุที่ศัลยแพทย์พิจารณาวินิจฉัยกรณี “ตัดไม่ได้” ใน HB ว่า มากกว่าครึ่งมีเหตุมาจากการที่เนื้องอกเกิดขึ้นกับเนื้อตับทั้งสองกลีบ ประเด็นที่น่าสนใจอยู่ที่สาเหตุรองลงมา คือเนื้องอก “ใหญ่เกินไป” ที่จะตัดโดยปลอดภัย แต่ก็ไม่มีใครกำหนดไว้ชัดว่า ใหญ่แค่ไหนที่เรียกว่าใหญ่เกินไป51 จุดนี้เองเป็นส่วนที่ดุลยพินิจของศัลยแพทย์ซึ่งอาศัยประสบการณ์ส่วนตนและความพร้อมของผู้ร่วมงานเข้ามามีส่วนในการตัดสินใจ และแสดงให้เห็นว่า การพิจารณาตัดก่อนให้เคมีบำบัดหรือให้ยาก่อนแล้วจึงตัดมิใช่กฏที่เคร่งครัดตายตัว แต่อย่างไรก็ตามการพิจารณาให้ยาก่อนในผู้ป่วยทุกรายก็ไม่มีหลักฐานว่าสามารถลดภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด ซ้ำกลับทำให้ผู้ป่วยส่วนหนึ่งได้รับผลข้างเคียงจากยาโดยไม่จำเป็น แนวทางของ SIOP จึงถูกวิจารณ์ในทางลบจากฝั่งสหรัฐอเมริกาในประเด็นดังกล่าว52

ในแง่ความก้าวหน้าทางศัลยเทคนิค การตัดตับในเด็กสามารถทำได้อย่างปลอดภัยภายใต้การระงับระบบไหลเวียนเข้าออกทั้งหมดเป็นการชั่วคราว (total vascular exclusion) โดยคล้องแยกหลอดเลือดแดงของตับ suprahepatic vena cava และ portal vein วิธีการดังกล่าวสามารถทำได้นานถึง 30-60 นาทีโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงของ hepatic enzymes53,54 อย่างไรก็ตามควรระวังหากจะใช้วิธีนี้ในผู้ป่วยซึ่งมีภาวะตับแข็ง ซึ่งเซลล์ตับอาจทนต่อการระงับการไหลเวียนได้ไม่ดีนัก55


การรักษา HB ในรายที่มีการกลับเป็นซ้ำและแพร่กระจาย ยังคงสามารถหวังผลการรักษาหายและให้การรักษาเต็มที่ทั้งเคมีบำบัดและการตัดก้อนออกทั้งก้อนปฐมภูมิและก้อนแพร่กระจายหากควบคุมก้อนปฐมภูมิได้55,56

 

ผลการรักษา

        อัตราชีพรอดระยะ 3 และ 6 ปีในผู้ป่วย HB stage 1 และ 2 ซึ่งได้รับการตัดตับมากกว่าร้อยละ 95 – 100 45 สำหรับ stage 3 (ตัดไม่ได้แต่แรก) และในระยะแพร่กระจาย (stage 4) อัตราชีพรอดระยะ 5 ปีโดยรวมใน การศึกษาระยะที่สองของ pediatric oncology group อยู่ที่ร้อยละ 59 และ 27 ตามลำดับ อย่างไรก็ตามในผู้ป่วย advanced stage เหล่านี้ซึ่งก้อนทูมตอบสนองต่อเคมีบำบัดกระทั่งสามารถตัดตับได้ (เกิดขึ้นร้อยละ 58 ของผู้ป่วย stage 3-4) อัตราชีพรอดอยู่ที่ร้อยละ 75 โดยประมาณ57

        ผู้ป่วย 154 รายซึ่งได้รับการรักษาการรักษาตามแนวทางของ SIOP (SIOP-1) ระหว่างปี ค.. 1980 - 1994 ได้รับการตัดตับ 128 ราย (ร้อยละ 83%) ในจำนวนนี้เป็นการตัดตับหลังให้เคมีบำบัดเป็นการรักษาปฐมภูมิ 115 ราย ในจำนวนนี้สามารถเอา macroscopic tumor ออกได้ 106 ราย (6 รายเป็นการเปลี่ยนตับ) ผลการรักษามีอัตราชีพรอดในระยะ 5 ปี ร้อยละ 75 อัตราชีพรอดโดยปราศจากโรค (actuarial 5-year event free survival) ร้อยละ 66 48

        นอกจากลักษณะทางพยาธิวิทยาแบบ anaplastic ดังกล่าวข้างต้น ปัจจัยซึ่งสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่เลวได้แก่ก้อนทูมขนาดใหญ่ การมีก้อนทูมหลายก้อน และการกระจายออกไปยังนอกตับ48

 


การรักษาโดยการเปลี่ยนตับ

        ในปัจจุบัน การตัดเอาตับออกทั้งหมดตามด้วยการปลูกถ่ายแบบ orthotopic (LTX) ได้รับการเริ่มต้นและพัฒนามามากกว่า 20 ปี และเป็นการรักษาที่ได้รับการยอมรับบทบาทแล้ว ข้อบ่งชี้ของการเปลี่ยนตับตามแนวทางของ SIOP-1 ได้แก่58

ก.  กรณีก้อนทูมซึ่งไม่สามารถตัดออกได้แม้หลังจากให้เคมีบำบัดครบตามระยะเวลา ซึ่งมักจะเป็นก้อนทูมขนาดใหญ่กลางตับ ซึ่งกินเนื้อตับอย่างกว้างขวางและ/หรืออยู่ใกล้หรือกดเบียด hepatic  veins หรือ portal  vein  ในกรณีเช่นนี้การเปลี่ยนตับมีบทบาทเป็นการรักษาปฐมภูมิ (primary LTx) ภายใต้ข้อแม้ว่าผู้ป่วยควรมีการตอบสนองต่อเคมีบำบัดอย่างน้อยในระดับ partial response และไม่ปรากฏหลักฐานการกระจายของโรคไปยังอวัยวะนอกตับ

ข.  กรณีมีการกลับเป็นซ้ำในเนื้อตับที่เหลือ ภายหลังการตัดตับครั้งแรก หรือการตัดตับครั้งแรกกระทำได้ไม่สมบูรณ์  กรณีนี้ถือเป็น rescue LTx

การกระจายไปยังปอดไม่ถือเป็นข้อบ่งห้ามสำหรับการเปลี่ยนตับ หากภายหลังการให้เคมีบำบัด ภาพเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์ทรวงอกแสดงการตอบสนองต่อยาโดยสมบูรณ์ กล่าวคือไม่พบรอยโรคอีก

ผลการรักษา primary LTx ต่างจาก rescue LTx อย่างมาก กล่าวคือให้อัตราชีพรอดร้อยละ 82-85 เทียบกับร้อยละ 30 ตามลำดับ58 ตัวเลขดังกล่าวให้ความหมายในเชิงอนุมานได้ว่าในกรณีที่แน่ใจได้ว่าการตัดตับจะต้องเหลือเนื้อมะเร็งไว้แน่ ก็ไม่ควรที่จะทำ นั่นหมายถึงควรที่จะเลือกเปลี่ยนตับไปเลยเป็นการรักษาแรกในรายที่คาดว่าจะตัดได้ไม่หมด และสถาบันมีความพร้อมที่จะทำผ่าตัดเปลี่ยนตับ58,61

 


Wilms’ tumor (WT)

        เป็นเนื้องอกของไตที่พบบ่อยที่สุดในวัยเด็ก60-62  พยาธิกำเนิดของเนื้องอกชนิดนี้ยังไม่เป็นที่ทราบชัด หลักฐานทางระบาดวิทยาพบความสัมพันธ์กับกลุ่มอาการ WAGR และ Danys-Drash ซึ่งมีปัจจัยทางพันธุกรรมร่วมคือการกลายพันธุ์ของ WT-1 อันเป็น tumor suppressor gene หลักฐานที่น่าสนใจในระยะที่ผ่านมาพบการกลายพันธุ์ของ ß-catenin ในราวครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยซึ่งมีการกลายพันธุ์ของ WT-163 ซึ่งแสดงความน่าจะเป็นว่าพยาธิกำเนิดระดับโมเลกุลในผู้ป่วยซึ่งมีกลุ่มอาการร่วมอาจอธิบายด้วยความบกพร่องของ genotype มากกว่าตำแหน่งเดียว การรักษา Wilms’ tumor ในปัจจุบันถือตามแนวทางขององค์กรการศึกษาร่วมหลัก 3 แนวทางได้แก่  National Wilms’ Tumor Study Group (NWTSG), SIOP และ UK Children’s Cancer Study Group (UKCCSG) ในที่นี้จะยกตัวอย่างแนวทางการรักษาตามแบบของ NWTS ซึ่งในปัจจุบันกำลังปิดการศึกษาสมัยที่ 5 และอยู่ระหว่างการวิเคราะห์ข้อมูล แนวทางการจัดระยะของโรคได้แสดงไว้ในตารางที่ 3

แนวทางการรักษา Wilms’ tumor ตามแนวทางของ National Wilms’ Tumor Study 5 ประกอบด้วย

 

1.  Stage 1 (FH หรือ UH), Stage 2/FH * ตัดไต ตามเสริมด้วยเคมีบำบัด vincristine (เริ่มวันที่ 7 หลังผ่าตัด) และ pulse-intensive actinomycin D (เริ่มภายในวันที่ 5 หลังผ่าตัด) เป็นระยะเวลาทั้งสิ้น 18 สัปดาห์

 

หมายเหตุ  * favourable histology (FH) ใน Wilms’ tumor หมายถึงก้อนทูมที่มีลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น triphasic histology กล่าวคือพบกลุ่มเซลล์ blastema เซลล์เยื่อบุผิวและ stroma อยู่ด้วยกัน มีการพยากรณ์โรคดีเมื่อเทียบกับในรายที่พบ anaplastic cells ไม่ว่าจะเฉพาะที่หรือกระจายทั่วก้อนซึ่งถือว่าเป็น unfavourable histology (UH)15,60,62

2.  Stage 2/focal anaplasia, Stage 3/FH หรือ focal anaplasia ตัดไต ตามด้วยการฉายรังสีช่องท้อง (ขนาดรังสีพิจารณาตามอายุของผู้ป่วย) พร้อมกับให้เคมีบำบัด vincristine (เริ่มวันที่ 7 หลังผ่าตัด)  pulse-intensive actinomycin D (เริ่มภายในวันที่ 5 หลังผ่าตัด) และ pulse-intensive doxorubicinเป็นระยะเวลาทั้งสิ้น 24 สัปดาห์ ปรับขนาดยาระหว่างที่ฉายรังสี

3.  Stage 4/FH หรือ focal anaplasia ตัดไต ตามด้วยการฉายรังสีช่องท้องตามข้อบ่งชี้ตาม local stage ของก้อนทูม ฉายรังสีปอดทั้งสองข้าง และให้เคมีบำบัดเช่นเดียวกับที่ให้ใน Stage3/FH ในรายที่พบการกระจายไปที่ปอดจากการตรวจด้วยเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์แต่ไม่พบจากการตรวจเอ็กซเรย์ปอดธรรมดา (เรียก “CT only metastases”) ไม่ต้องฉายรังสีปอด ให้ยาป้องกันการติดเชื้อ pneumocystis cariniii ในรายที่ได้รับทั้งเคมีบำบัดและการฉายรังสีปอด และเพื่อป้องกันภาวะ pulmonary fibrosis แนะนำให้ลดขนาดยาเคมีบำบัดระหว่างฉายรังสีปอด

4.  Stage 2 ถึง 4/diffuse anaplasia ตัดไต ตามด้วยการฉายรังสีท้อง 1,080 cGy ฉายรังสีปอดในรายซึ่งมีการกระจายไปที่ปอด ให้เคมีบำบัด vincristine, doxorubicin, etoposide และ cyclophosphamide เป็นเวลา 24 เดือน

 

ในระยะต้นของสมัยศึกษาที่ 5 ได้มีความพยายามที่จะลองผ่าเอาก้อนออกเพียงอย่างเดียวโดยไม่ให้เคมีบำบัดในผู้ป่วย Stage 1/FH ซึ่งก้อนทูมมีน้ำหนักน้อยกว่า 550 กรัม อย่างไรก็ตาม เมื่อดำเนินการศึกษาไปได้ระยะหนึ่ง อุบัติการณ์ของการกลับเป็นซ้ำในกลุ่มซึ่งไม่ให้ยามีแนวโน้มสูงกว่า แนวทางดังกล่าวจึงถูกระงับ64

 

 


ตารางที่ 3 การแบ่งระยะของโรคตามแนวทางของ NWTS

 

ระยะ(stage)

คำจำกัดความ

 

1

ก้อนทูมจำกัดอยู่ในไตและตัดออกได้หมด เปลือกไตอยู่ครบ

เรียบร้อยและไม่แตกก่อนหรือระหว่างการผ่าตัดเอาก้อนออก ก้อนทูมไม่เคยถูกตัดเก็บเนื้อ (biopsy)

 

2

ก้อนทูมงอกลามออกนอกไตแต่สามารถผ่าตัดออกได้หมด หมายถึงการงอกลามออกเฉพาะบริเวณ ได้แก่ทะลุเปลือกไตไปยังเนื้อเยื่อรอบไต งอกเป็น thrombus ยื่นออกสู่หลอดเลือดนอกไต ก้อนทูมถูกตัดเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อ (biopsy) หรือมีการกระจายเฉพาะที่ (local spillage)

 

3

เหลือเนื้องอกในบริเวณท้องหลังผ่าตัด โดยไม่นับรวมการกระจายตามกระแสเลือด อาศัยหลักฐานต่อไปนี้

ก.      การกระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณขั้วไตหรือในอุ้งเชิงกราน

ข.      การแตกของก้อนขณะผ่าตัดและกระจายไปทั่ว

ค.      พบก้อนมะเร็งเกาะบนเยื่อบุช่องท้อง

ง.    พบมะเร็งบนขอบเขตของเนื้อเยื่อที่ได้จากการผ่าตัด ไม่ว่าจะเป็นระดับมหภาคหรือจุลภาค

 

4

การกระจายตามกระแสเลือดไปยังอวัยวะอื่น อาทิเช่นปอด ตับ กระดูก สมอง หรือต่อมน้ำเหลืองนอกช่องท้องและอุ้งเชิงกราน

 

5

เกิดเนื้องอกกับไตทั้งสองด้าน แต่ละด้านควรได้รับการจัดระยะแยกกันอย่างเป็นปัจเจก

 

 

 

ผู้ป่วย stage 2-4 ซึ่งมีลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาแบบ diffuse anaplasia และ stage 1-4 ของ clear cell sarcoma (CCSK) ได้รับการรักษาโดยการผ่าตัดตามด้วยยา actinomycin-D, vincristine, doxorubicin และ etoposide เป็นเวลา 24 สัปดาห์ ฉายรังสี 1,080 cGy ตรงบริเวณที่ก้อนทูมเคยวางอยู่ (tumor bed) และฉายรังสีทรวงอก 1,200 cGy หากมีการกระจายไปยังปอด

        กลุ่ม NWTS แนะนำให้จัดระยะของโรคโดยการผ่าตัดสำรวจช่องท้องและเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อเพื่อตรวจทางพยาธิวิทยาเสมอ การให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัดโดยพิจารณาจากผลการศึกษาทางรังสีเพียงอย่างเดียวตามแนวทางของ SIOP แม้จะมีรายงานว่าทำให้ก้อนยุบและลดความเสี่ยงขณะผ่าตัด แต่ก็ไม่สามารถแสดงประโยชน์ในแง่อัตราชีพรอด ซ้ำยังมีผลให้การจัดระยะโดยอาศัยสิ่งตรวจพบจากการผ่าตัดหลังให้เคมีบำบัดต่ำกว่าที่เป็น ส่งผลให้ผู้ป่วยได้รับการรักษาเสริมน้อยกว่าที่ควรจะได้59 และมีโอกาสเกิดโรคกลับซ้ำสูงขึ้น65

การให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัดมีบทบาทในรายที่มะเร็งเป็นทั้งสองข้าง ผู้ป่วยมีไตข้างเดียวแต่กำเนิด หรือเนื้องอกลามเข้าสู่ inferior vena cava ในระดับสูงเหนือ hepatic vein หรือพิจารณาว่าไม่สามารถตัดก้อนออกได้ในการผ่าตัดสำรวจช่องท้องครั้งแรก

 

ข้อพิจารณาทางศัลยศาสตร์

        ตามมาตรฐานของ NWTS การผ่าตัดสำรวจช่องท้องเพื่อมุ่งตัดไตข้างที่มีพยาธิสภาพกระทำแบบ transperitoneal เพื่อให้การสำรวจอวัยวะต่าง ๆ ได้ทั่ว การผ่าตัดเริ่มจากการ mobilize และสำรวจไตด้านตรงข้ามเพื่อให้แน่ใจว่าไม่ได้เป็นสองด้าน สำรวจบริเวณขั้วไต การผูกหลอดเลือดก่อน mobilize อาจช่วยลดการกระจายของเนื้องอกตามกระแสเลือด นิยมผูกหลอดเลือดแดงก่อนหลอดเลือดดำเพื่อลดปัญหาการคั่งเลือด ตัดเก็บต่อมน้ำเหลืองที่สงสัยเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา อย่างไรก็ตาม การตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองแบบ radical resection ไม่มีความจำเป็น60,66

        สิ่งที่ควรระมัดระวังมิให้เกิดเป็นอย่างยิ่งคือการแตกกระจาย (spillage) ของเนื้องอก ซึ่งจะเพิ่มความเสี่ยงที่ผู้ป่วยจะประสบปัญหากลับเป็นซ้ำเฉพาะที่ หากเกิดขึ้นควรบันทึกไว้และบอกกล่าวแก่กุมารแพทย์เนื่องจากอาจมีผลต่อการจัดระยะของโรคและเคมีบำบัดที่ควรได้รับ

        การตัดไตบางส่วน (partial resection) ในทางเทคนิคอาจทำได้ในรายที่ก้อนทูมมีขนาดเล็ก กินเฉพาะขั้วใดขั้วหนึ่ง ไม่ลามไปถึงกรวยไต สามารถแยกเนื้อไตที่ดีออกจากเนื้อมะเร็งได้ชัด และคาดว่าการตัดบางส่วนจะทำให้สามารถเหลือเนื้อไตมากกว่าสองในสาม ในสถานการณ์จริงมี WT น้อยกว่าร้อยละ 5 ที่มีลักษณะตามเกณฑ์ดังกล่าว อีกทั้งประโยชน์ในการตัดบางส่วนไม่ชัดเจนนัก67 จึงยังไม่ได้รับความนิยม อย่างไรก็ตาม การตัดบางส่วนมีข้อบ่งชี้ในกรณีผู้ป่วยมีไตข้างเดียวแต่กำเนิด เป็นเนื้องอกทั้งสองข้าง ไตทำงานไม่สมบูรณ์ หรือมีโรคทางพันธุกรรมซึ่งทำให้มีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งขึ้นอีกในอนาคต68

การศึกษา NWTS รวบรวมรายงานภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด Wilms’ tumor ไว้สองครั้ง ล่าสุดรวบรวมจากการผ่าตัดผู้ป่วยในสมัยศึกษาที่ 4 ได้รับรายงานภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัดร้อยละ 12.769 ภาวะแทรกซ้อนที่เกิดขึ้นบ่อยได้แก่ลำไส้อุดกั้น (ร้อยละ 5) ตกเลือดอย่างรุนแรงขณะผ่าตัด (ร้อยละ 2) แผลผ่าตัดติดเชื้อ (ร้อยละ 2) และภยันตรายต่อหลอดเลือด (ร้อยละ 1.5) อุบัติการณ์ของภาวะแทรกซ้อนโดยภาพรวมลดจากการศึกษาสมัยที่ 3 ซึ่งรายงานไว้ร้อยละ 19.8 อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ70

ปัจจัยเสี่ยงที่มีอิทธิพลต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนได้แก่ การงอกลามของเนื้องอกเข้าสู่ inferior vena cava การลงแผลผ่าตัดบริเวณบั้นเอวหรือบนผนังหน้าท้องในแนว paramedian ขนาดของก้อนทูมใหญ่กว่า 10 ซม. และการผ่าตัดโดยศัลยแพทย์ซึ่งไม่ชำนาญ69

 

ผลการรักษา

        อัตราชีพรอดระยะ 4 ปีในรายที่เป็นด้านเดียวและมี favourable histology อยู่ที่มากกว่าร้อยละ 9071 โดยอัตราชีพรอดโดยปลอดโรคใน stage 1/FH และ anaplasia อยู่ที่ร้อยละ 94 stage 2/FHร้อยละ 89 stage 3/FH ร้อยละ 95 และ stage 4/FH ร้อยละ 7915 อัตราชีพรอดระยะ 4 ปีของรายที่เป็นสองข้างร้อยละ 81.772


Rhabdomyosarcoma (RMS)

        หากไม่นับมะเร็งของสมอง RMS เป็นก้อนมะเร็งที่พบบ่อยเป็นอันดับที่สามในเด็ก ในสหรัฐอเมริกามีผู้ป่วยใหม่ราว 250 รายต่อปี ในจำนวนนี้ครึ่งหนึ่งอายุน้อยกว่า 5 ปี73 อุบัติการณ์ในเด็กเอเชียคาดว่าต่ำกว่า 6 รายต่อประชากรเด็กล้านรายต่อปี

        ลักษณะ embryonal type พบเป็นสัดส่วนประมาณร้อยละ 60 ลักษณะที่พบรองลงมาพบประมาณร้อยละ 15 ของผู้ป่วย RMS ทั้งหมด74 คือ alveolar type RMS ชนิด pleomorphic ซึ่งพบในผู้ใหญ่พบได้น้อยกว่าร้อย

ละ 1 ในผู้ป่วยเด็ก โดยทั่วไปการพยากรณ์โรคของชนิด embryonal ดีกว่า alveolar ในหลายรายไม่อาจแยกจากเนื้องอกหลายชนิดซึ่งมีลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาเป็นเซลล์ตัวกลมเช่นเดียวกันด้วยลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาภายใต้การย้อม Hematoxylin&Eosin (H&E)75 ทำให้การวินิจฉัยจำเป็นต้องใช้เครื่องมือที่จำเพาะขึ้นเช่นการย้อมเนื้อเยื่อทาง immunohistochemistry เพื่อพิสูจน์ desmin, muscle actin การย้อม PAS เพื่อพิสูจน์การสะสม glycogen ในเซลล์ การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็คตรอนเพื่อสังเกตลักษณะใยกล้ามเนื้อและ z-band ซึ่งเป็นลักษณะจำเพาะของกล้ามเนื้อลาย หรือการตรวจทางอณูพันธุศาสตร์เข้าช่วย18,73

embryonal type พบได้ถึงร้อยละ 80 ของ RMS ที่เกิดกับทางเดินปัสสาวะในขณะที่ alveolar type ส่วนมากพบตามแขนขาและลำตัว botryoid subtype เป็นประเภทย่อยของ embryonal type ซึ่งเกิดกับอวัยวะภายในที่เป็นช่องกลวงเช่นช่องคลอด ท่อทางเดินน้ำดี หรือกระเพาะปัสสาวะ เป็นต้น การพยากรณ์โรคของ RMS ในแต่ละอวัยวะมีความแตกต่าง (ตารางที่ 4)

การจำแนกระยะของโรค

 


ตารางที่ 4 การพยากรณ์โรคพิจารณาจากตำแหน่งปฐมภูมิ

        Favorable

                เบ้าตา

                ศีรษะและลำคอในระดับ superficial

                อัณฑะ, ช่องคลอด, มดลูก

        Unfavorable

                ศีรษะและลำคอในระดับ parameningeal

                กระเพาะปัสสาวะและต่อมลูกหมาก

                แขน ขา

                อื่น ๆ

 

        การจำแนกระยะซึ่งถือเป็นมาตรฐานในปัจจุบันใช้วิธีจำแนกของ International Rhabdomyosarcoma Study (IRS) ซึ่งถือระบบ pre-treatment Tumor Node Metastasis (TNM) ร่วมกับการพิจารณาอวัยวะต้นกำเนิดของก้อนทูม ดังแสดงในตารางที่ 5

 

ตารางที่ 5 การจัดระยะของโรคทางคลินิกก่อนการรักษาของ rhabdomyo-sarcoma76

 

ระยะ (stage)

การพยากรณ์โรคพิจารณาจากตำแหน่งอวัยวะปฐมภูมิ

ขนาด

ต่อมน้ำเหลือง

การกระจาย

 1

   Favorable

a or b

 N0 or N1

   M0

 2

   Unfavorable

a

 N0

   M0

 3

   Unfavorable

b

 N0

   M0

 3

   Unfavorable

a or b

 N1

   M0

 4

   ตำแหน่งใดก็ตาม

a or b

 N0 or N1

   M1

ขนาด a: < 5 ซม., b: > 5 ซม.

 

 

 

การรักษา

        ข้อมูลซึ่งเป็นฐานในปัจจุบันได้จากการศึกษาของ SIOP ได้แก่ RMS75 และ MMT8474 (ในปัจจุบันการศึกษาอยู่ใน protocol MMT89) และข้อมูลจากการศึกษาของ International Rhabdomyoma Study ในที่นี้จะขอเรียบเรียงไว้เฉพาะการรักษาทางศัลยศาสตร์

 

การรักษาทางศัลยศาสตร์

        หลักการทั่วไปทางศัลยศาสตร์ในการรักษา RMS คือการตัดเลาะเอาก้อนทูมและเนื้อเยื่อล้อมรอบออก ซึ่งอาจทำได้สำเร็จโดยการผ่าตัดครั้งเดียว หรือทำได้หลังจากการให้ยาเคมีบำบัดเพื่อลดขนาดก้อน การพยายามลดปริมาตรก้อนมะเร็งซึ่งพิจารณาแล้วว่าไม่สามารถเอาออกหมด (debulging) ไม่มีประโยชน์ในเนื้องอกชนิดนี้ ดังนั้น หากพิจารณาว่าไม่สามารถเอาออกได้ ควรเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อเท่านั้น73,74

        ควรทำเครื่องหมายบริเวณขอบของการตัดเลาะเพื่อการตรวจทางพยาธิวิทยาว่าไม่มีเนื้อมะเร็งหลงเหลือ อย่างไรก็ตามการตัดกล้ามเนื้อออกทั้งมัดหรือทั้ง compartment ไม่ใช่ศัลยวิธีมาตรฐานอีกต่อไปในปัจจุบัน ความจำเป็นในการตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองขึ้นกับตำแหน่งของ RMS กล่าวคือควรเก็บตัวอย่างต่อมน้ำเหลืองบริเวณหลังช่องท้อง (retroperitoneal nodes) ในรายซึ่งก้อนอยู่บริเวณอัณฑะ (paratesticular site) ในขณะที่หากเป็นก้อนทูมบริเวณศีรษะ การตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณคอเพื่อตรวจทางพยาธิวิทยาไม่จำเป็นต้องทำ เว้นเสียแต่ว่าเป็นต่อมน้ำเหลืองซึ่งตรวจคลำพบโตผิดปกติ สำหรับก้อนบริเวณแขนขา การตรวจพิสูจน์การกระจายไปยัง regional lymph nodes จำเป็นสำหรับการวางแผนการรักษา73

 


 

ท้ายบท

        การดูแลรักษาก้อนมะเร็งในเด็กในปัจจุบันได้มีการพัฒนาไกลไปกว่าการ “ตัดแล้วเสริมยาหรือฉายแสง” อย่างมาก ทุกชนิดของมะเร็งมีหลักฐานจากการศึกษาเพียงพอที่จะอำนวยให้การตัดสินใจให้การรักษาทุกลำดับเป็นไปโดยเชิงประจักษ์ กระบวนทัศน์ใหม่ในการรักษาแบบพหุสาขาอาศัยการทำงานร่วมกันอย่างสอดคล้อง ซึ่งจะประสบความสำเร็จก็ต่อเมื่อ “ผู้เล่น” ทุกสาขาในทีมเข้าใจร่วมกันทั้งจังหวะบทบาทของตน และบทบาทของสาขาอื่น ด้วยเหตุนี้ ศัลยแพทย์จำเป็นต้องมีความรู้ที่เป็นปัจจุบันอยู่เสมอไม่เฉพาะในทางศัลยศาสตร์ หากรวมไปถึงแนวทางการตรวจวินิจฉัยและรักษาทั้งกระบวนการ

 

กิตติกรรมประกาศ

ผู้เรียบเรียงได้รับทุนสนับสนุนจากคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ เพื่อศึกษาระดับปริญญาเอกเรื่องชีววิทยาของก้อนมะเร็งในเด็ก ณ ภาควิชากุมารศัลยศาสตร์ บัณฑิตวิทยาลัย คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยโอซาก้า ประเทศญี่ปุ่น (.. 2546 – ปัจจุบัน) ตรวจทานต้นฉบับโดย น..กฤษณา ดำดี วท.. นักวิทยาศาสตร์ (ปฏิบัติงานล่วงเวลา) หน่วยกุมารศัลยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

 


REFERENCES

 

1.      LaVecchia C, Levi F, Lucchini F, et al. Trends in childhood cancer mortality as indicators of the quality of medical care in the developed world. Cancer 1998;83:2223-2227

2.      Voute PA. What are the challenges in pediatric oncology? Med Pediatr Oncol 2002;39:469-471

3.      Yaris N, Mandiracioglu A, Buyukpamukcu M. Childhood cancer in developing countries. Pediatr Hematol Oncol 2004;21:237-253

4.      Ries RAG, Eisner  MP, Kosary CL, et al. (eds). SEER cancer statistics review, 1973-1998, Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2001

5.      Wiangnon S, Kamsa-ard S, Jetsrisuparb A, et al. Childhood cancer in Thailand: 1995-1997. Asian Pacific J Cancer Rev. 2003;4:337-343

6.      จันทร์เพ็ญ ชูประภาวรรณ และคณะ รายงานผลการศึกษาสาเหตุการตายของประชากรไทยที่เสียชีวิตใน 1 ปี ระหว่างปี พ.. ๒๕๔๐ – ๒๕๔๒ ใน  16 จังหวัดของประเทศไทย , มูลนิธิสาธารณสุขแห่งชาติ, ๒๕๔๖

7.      ศูนย์ข้อมูลข่าวสารสาธารณสุข สำนักนโยบายและแผนสาธารณสุข กระทรวงสาธารณสุข สถิติสาธารณสุขปีพุทธศักราช ๒๕๔๔, กระทรวงสาธารณสุข, ๒๕๔๕

8.      Sriamporn S, Vatanasapt  V, Martin N, et al. Incidence of childhood cancer in Thailand 1988-1991. Pediatr Perinatal Epidemiol 1996;10:73-85

9.      William JA, Ribeiro RC. Pediatric hematology oncology outreach for developing countries. Hematol/Oncol Clin North Am  2001;15:775-787

10.  Lee CL, Hsieh KS, Ko YC. Trends in the incidence of hepatocellular carcinoma in boys and girls in Taiwan after large-scale hepatitis B vaccination. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:57-59

11.  Levi F, Lacecchia C, Lucchini F, et al. Patterns of childhood cancer mortality: America, Asia and Oceania. Eur J Cancer. 1995;31A:771-782

12.  Oue T, Kubota A, Okuyama H, et al. Hepatoblastoma in children of extremely low birth weight: a report from a single perinatal center. J Pediatr Surg . 2003; 38:134-137.

13.  Feusner J, Plaschkes J. Hepatoblastoma and low birth weight: a trend or chance observation? Med Pediatr Oncol. 2002 ;39:508-509.

14.  Reynolds P, Urayama KY, Von Behren J, et al. Birth characteristics and hepatoblastoma risk in young children. Cancer 2004;100:1070-1076.

15.  Grosfeld JL. Risk based management of solid tumors in children. Am J Surg 2000;180: 322-327

16.  Green DM, Breslow NE, Evans I, et al. The effect of chemotherapy dose intensity on the hematological toxicity of the treatment for Wilms’ tumor. a report from the National Wilms’ Tumor Study. Am J Pediatr Hematol Oncol 1994;16:207-212

17.  Stiller CA. Centralization of treatment and survival rates for cancer. Arch Dis Child 1988;63:23-30

18.  Pappo AS, Parham DM, Rao BN, et al. Soft tissue sarcoma in children. Semin Surg Oncol 1999;16:121-143

19.  Rubie H, Hartmann O, Michon J, et al. N-myc gene amplification is a major prognostic factor in localized neuroblastoma: Result of the French NBL 90 study. Neuroblastoma study group of Societe Francaise d’Oncologie Pediatrique. J Clin Oncol 1997;15:1171-1182

20.  Biagi E, Bollard C, Rousseau R, et al. Gene Therapy for Pediatric Cancer: State of the Art and Future Perspectives. J Biomed Biotechnol. 2003;2003:13-24

21.  Caruso DA, Orme LM, Amor GM, et al. Results of a Phase I study utilizing monocyte-derived dendritic cells pulsed with tumor RNA in children with Stage 4 neuroblastoma. Cancer. 2005;103:1280-1291

22.  Coughlin CM, Vonderheide RH. Targeting adult and pediatric cancers via cell-based vaccines and the prospect of activated B lymphocytes as a novel modality. Cancer Biol Ther. 2003;2:466-470.

23.  Wagner HP. Cancer in childhood and supportive care. Support Care Cancer 1999;7:293-294

24.  Varan A, Buyukpamukcu M, Kutluk T, et al. Recombinant human erythropoietin treatment for chemotherapy related anemia in children. Pediatrics 1999;103:E16-E19

25.  Kronberger M, Fishmeister G, Poetscher U, et al. Reduction in transfusion requirement s with early epoetin alfa treatment in pediatric patients with solid tumors: A case-control study. Pediatri Hematol Oncol 2002;19:95-105

26.  Vose JM, Reed EC, Pippert GC, et al. Mesna compared with continuous bladder irrigation as uroprotection during high-dose chemotherapy and transplantation: A randomized trial. J Clin Oncol 1993;11:1306-1310

27.  Bukowski R. Cytoprotection in the treatment of pediatric cancer: review of current strategies in adults and their application to children. Med Pediatr Oncol 1999;32:124-134.

28.  Schwartz CL. Long-term survivors of childhood cancer: The late effects of therapy. Oncologist 1999;4:45-54

29.  Schwab M, Westermann F, Hero B, et al. Neuroblastoma: Biology and molecular and chromosomal pathology. Lancet Oncol 2003;4:472-480

30.  Haase GM, Perez C, Atkinson JB. Current aspect of biology, risk assessment, and treatment of neuroblastoma. Semin Surg Oncol 1999;16:91-104

31.  Tonini GP, Romani M. Genetic and epigenetic alterations in neuroblastoma. Cancer Letters 2003;197:69-73

32.  Riley RD, Heney D, Jones DR, et al. A systematic review of molecular and biological tumor markers in neuroblastoma. Clin Cancer Res 2004;10:4-12

33.  Shimada H, Chatten J, Newton WAJ, et al. Histopathologic prognostic factors in neuroblastic tumors: a definition of subtypes of ganglioneuroblastoma and age-linked classification of neuroblastoma. J Natl Cancer Inst 1984;73:405-416

34.  Broder GN, Pritchard J, Berthold F, et al. Revision of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging and response to treatment. J Clin Oncol 1993;11:1466-1477

35.  Adkins ES, Sawin R, Gerbing RB, et al. Efficacy of Conplete Resection for High-Risk Neuroblastoma: A Children's Cancer Group Study. J Pediatr Surg 2004; 39:930-936

36.  Charles AK, Smith NM. The role of the pathologist in the management of neuroblastoma. Pediatr Surg Int 2002;18:295-298

37.  Grosfeld JL. Neuroblastoma. in O’Neill JA, Rowe MI, Grosfeld JL, et al.(ed) Pediatric Surgery 5th ed. St.Louise 1998. Mosby, pp.405-419

38.  Reynolds M. Pediatric liver tumors. Semin Pediatr Oncol 1999;16:159-172

39.  Schnater JM, Köhler SE, Lamers WH, Schweinitz D, Aronson D. Where do we stand with hepatoblastoma? A review. Cancer 2003;98:668-678

40.  Taniguchi K, Roberts LR, Aderca IN, Dong X, Qian C, Murphy LM, Nagorney DM, Burgart LJ, Roche PC, Smith DI, Ross JA, Liu W. Mutational spectrum of beta-catenin, AXIN1, and AXIN2 in hepatocellular carcinomas and hepatoblastomas. Oncogene 2002 18;21:4863-4671

41.  Koch A, Denkhaus D, Albrecht S, Leuschner I, von Schweinitz D, Pietsch T. Childhood hepatoblastomas frequently carry a mutated degradation targeting box of the beta-catenin gene. Cancer Res 1999;59:269-273

42.  Udatsu Y, Kusafuka T, Kuroda S, Miao J, Okada A. High frequency of beta-catenin mutations in hepatoblastoma. Pediatr Surg Int 2001;17:508-512

43.  Koesters R. von Knebel Doeberitz M. The Wnt signaling pathway in solid childhood tumors. Cancer Lett. 2003;198:123-38.

44.  Aronson DC, Schnater JM, Staalman CR, et al. Predictive value of the pretreatment extent of disease system in hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study Group SIOPEL-1 study. J Clin Oncol  2005;23:1245-252

45.  Sasaki F, Matsunaga T, Iwafuchi M, et al. Outcome of hepatoblastoma treated with the JPLT-1 (Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor) Protocol-1: a report from the Japanese Study Group for Liver Tumor. J Pediatr Surg 2002;37:851-856

46.  Yamaura K, Higashi M, Akiyoshi K, et al. Pulmonary lipoodol embolism during transcatheter chemoembolization for hepatoblastoma under general anesthesia. Eur J Anesthesiol 2000;17:704-708

47.  Brown J, Perilongo G, Shafford E, et al. Pretreatment prognostic factors for children with hepatoblastoma-- results from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL 1. Eur J Cancer. 2000;36:1418-1425.

48.  Schnater JM, Aronson DC, Plaschkes J, et al. Surgical view of the treatment of patients with hepatoblastoma: results from the first prospective trial of the International Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study Group. Cancer 2002;94:1111-1120

49.  Perilongo G, Shafford E, Plaschkes J, et al. SIOPEL trials using preoperative chemotherapy in hepatoblastoma. Lancet Oncol 2000;1:94-100

50.  Perilongo G, Shafford E, Maibach R, et al. Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma. Final report of the second study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOPEL 2. Eur J Cancer. 2004; 40:411-4121.

51.  Reynolds M, Douglass EC, Finegold M, et al. Chemotherapy can convert unresectable hepatoblastoma. J Pediatr Surg 1992; 27:1080 – 1083

52.  Finegold M. Chemotherapy for suspected hepatoblastoma without efforts at surgical resection is a bad practice. Med Pediatr Oncol 2002;39:484-486

53.  Berney T, Mentha G, Morel P. Total vascular exclusion of the liver for the resection of lesions in contact with the vena cava or the hepatic veins. Br J Surg 1998;85:485-488.

54.  So SK, Monge H, Esquivel CO. Major hepatic resection without blood transfusion: experience with total vascular exclusion. J Gastroenterol Hepatol 1999;14 (Suppl):S28-31.

55.  Zografos GN, Kakaviatos ND, Skiathitis S, Total vascular exclusion for liver resections: pros and cons. J Surg Oncol 1999 Sep;72:50-55

56.  Matsunaga T, Sasaki F, Ohira M, et al. Analysis of treatment outcome for children with recurrence or metastatic hepatoblastoma. Pediatr Surg Int 2003;19: 142-146

57.  Katzenstein HM, London WB, Douglass EC, et al. Treatment of unresectable and metastatic hepatoblastoma: a pediatric oncology group phase II study. J Clin Oncol 2002;20:3438-3444

58.  Otte JB, Pritchard J, Aronson DC, et al. Liver transplantation for hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1 and review of the world experience. Pediatr Blood Cancer  2004;42:74-83

59.  Cillo U, Ciarleglio FA, Bassanello M, et al. Liver transplantation for the management of hepatoblastoma. Transplant Proc 2003;35:2983-2985

60.  Kalapurakal JA, Dome JS, Perlman EJ, et al. Management of Wilms’ tumor: current practice and future goals. Lancet Oncol 2004;5:37-46

61.  Breslow N, Olshan A, Beckwith JB, et al. Epidemiology of Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 1993;21:172-81

62.  Blakely ML, Ritchey ML. Controversies in the management of Wilms tumor. Semin Pediatr Surg 2001;10:127-131

63.  Li CM, Kim CE, Margolin AA, Guo M, et al. CTNNB1 mutations and overexpression of Wnt/beta-catenin target genes in WT1-mutant Wilms' tumors. Am J Pathol 2004;165:1943-1953.

64.  Green DM, Breslow PE, Beckwith JB, et al. Treatment  with nephrectomy only for small, stage I/favourable histology Wilms’ tumor: a report from the National Wilms’ Tumor Study Group. J Clin Oncol 2001;19:3719-3724

65.  Tournade MF, Com-Nougue C, Voute PA, et al. Results of the sixth International Society of Pediatric Oncology Wilms’ tumor trial and study: a risk-adapted therapeutic approach in Wilms’ tumor. J Clin Oncol 1993;11:1014-1023

66.  Otherren HB, Tagge EP, Garvin AJ. Wilms’ tumor. in O’Neill JA, Rowe MI, Grosfeld JL, et al.(ed) Pediatric Surgery 5th ed. St.Louise 1998. Mosby, pp.391-404

67.  Wilimas JA, Magill L, Parham DM, et al. The potential for renal salvage in nonmetastatic unilateral Wilms’ tumor. Am J Pediatr Hematol Oncol 1991;13:342-344

68.  Moorman-Coestermans CG, Aronson DC, Staalman CR, et al. is partial nephrectomy appropriate treatment for unilateral Wilms’ tumor? J Pediatr Surg 1998;33:165-170

1.      Ritchey ML, Shamberger RC, Haase G, et al. Surgical complications after primary nephrectomy for Wilms’ tumor: report from the National Wilms’ Tumor Study Group. J Am Coll Surg 2001;192:63-68

2.      Ritchey ML, Kelalis PP, Breslow N, et al. Surgical complications after nephrectomy for Wilms’ tumor. Surg Gynecol Obstet 1992;175:507-514

3.      Green DM, Thomas PR, Sochat S. The treatment of Wilms’ tumor. Results of the National Wilms’ Tumor Studies. Hematol Oncol Clin North Am1995;9:1267-1274

4.      Shamberger RC. Pediatric renal tumors. Semin Surg Oncol 1999;16:105-120

5.      Wiener ES. Rhabdomyosarcoma. in O’Neill JA, et al (ed) Pediatric Surgery 5th edition, St.Louise, Mosby-Year Book Inc., pp. 431-446

6.      Flamant F, Rodary C, Rey A, et al. Treatment of non-metastatic rhabdomyosarcomas in childhood and adolescence. Results of the second study of the International Society of Pediatric Oncology: MMT84. Eur J Cancer 1998;34:1050-1062

7.      Pisick E, Skarin AT, Salgia R. Recent advances in the molecular biology, diagnosis and novel therapies for various small blue cells tumors. Anticancer Res 2003;4:3379-3396

8.      Lawrence W Jr, Gehan EA, Hays DM, et al. Prognostic significance of staging factors of the UICC staging system in childhood rhabdomyosarcoma: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS-II). J Clin Oncol 1987;5:46-54