บทที่ 14 ตัวเหลืองในทารกวัยพ้นสัปดาห์แรก

   (Infantile cholestasis)

 

เด็กชายจำปี อายุ 5 สัปดาห์ คลอดปกติครบกำหนด ทานนมมารดามาตลอด มารดาสังเกตว่าตัวเหลืองมาตั้งแต่อายุสองสัปดาห์ คุณหมอเคยบอกว่าให้พาลูกไปตากแดด มารดาพยายามให้ดูดน้ำมากๆ และผึ่งแดดบ่อยๆ แล้วก็ยังไม่หาย อุจจาระสีซีดลง ปัสสาวะดูเข้มมากขึ้น

Bilirubin metabolism

สาเหตุ

พยาธิสภาพของ biliary atresia

ลักษณะทางคลินิก

แนวทางการสืบค้น

แนวทางการรักษาและการพยากรณ์โรค

Choledochal cyst

 

 

 

  1. จงแสดงวิถีการครองธาตุของ bilirubin มาพอสังเขป

 

มากกว่าร้อยละ 80 ของ bilirubin ได้จากการสลายของ hemoglobin ใน reticuloendothelial system โดยแต่ละกรัมของ hemoglobin สลายให้ unconjugated bilirubin 35 มก. bilirubin ส่วนหนึ่งได้จากวิถีการสร้าง hemoglobin ที่ผิดพร่อง และการแตกตัวของเซลล์ต้นตระกูลในไขกระดูก

Unconjugated (indirect) bilirubin ละลายในไขมัน มีสมบัติเป็นพิษต่อระบบประสาทกลาง การกระจายในระบบไหลเวียนอาศัยจับไปกับ albumin และเนื่องจากไม่ละลายน้ำจึงไม่ถูกขับออกทางปัสสาวะ bilirubin แยกจาก albumin เมื่อเข้าสู่ เซลล์ตับและเกิดปฏิกิริยา conjugation ใน cytoplasm เป็น bilirubin diglucoronide ซึ่งละลายน้ำ enzyme ซึ่งเป็น rate-limiting step ของปฏิกิริยา conjugation คือ UDP-glucoronyl transferase ตัวเร่งปฏิกิริยาดังกล่าวในทารกโดยเฉพาะอย่างยิ่งทารกคลอดก่อนกำหนดมีน้อยเมื่อเทียบกับเด็กโต

Conjugate (direct) bilirubin ส่วนใหญ่ถูกขับผ่านทางเดินน้ำดีลงสู่ลำไส้เล็กเพื่อถ่ายไปกับอุจจาระ  bilirubin บางส่วนเกิดปฏิกิริยา hydrolysis กลับเป็น unconjugated form ในลำไส้และถูกดูดซึมกลับสู่ระบบไหลเวียนรอผ่านเข้าสู่ตับเพื่อ conjugate และขับถ่ายลงมาใหม่ (enterohepatic circulation)

Bilirubin ในลำไส้ส่วนหนึ่งถูกแบคทีเรียเปลี่ยนให้เป็น urobilinogen และ stercobilinogen ซึ่งสามารถขับถ่ายทางปัสสาวะและอุจจาระ จำกัดการดูดกลับของน้ำดี อย่างไรก็ตาม ในลำไส้ของทารกมีแบคทีเรียซึ่งสามารถทำหน้าที่ดังกล่าวน้อย

 

เพื่อทดสอบความเข้าใจ ลองเขียน pathway ของ bilirirubin metabolism หากยังไม่มั่นใจควรหาอ่านเพิ่มเติม

 

  1. สาเหตุของภาวะเหลืองในทารกวัยพ้นสัปดาห์แรกเป็นอะไรได้บ้าง

 

ในขณะที่ภาวะเหลืองในสัปดาห์แรกส่วนมากเป็น physiologic jaundice คือไม่มีสาเหตุและหายไปเอง ภาวะเหลืองที่เกิดในทารกพ้นสัปดาห์แรกมักมีเหตุ แบ่งได้เป็นสองกลุ่มใหญ่ดังนี้

           

. Unconjugated hyperbilirubinemia มีสาเหตุจาก a.) congenital hemolytic disease เช่น G6PD, Thalassemia b.) breast milk jaundice* c.) metabolic disorders เช่น hypothyroidism

.  Conjugated hyperbilirubinemia ( Neonatal cholestasis ) มีเหตุสำคัญ 2 กลุ่ม

 

a.)    Extrahepatic cholestasis

·       Biliary atresia

·       Choledochal cyst

b.)    Intrahepatic cholestasis ได้แก่

·       Neonatal hepatitis; viral, toxic, idiopathic

·       Metabolic เช่น alpha-1-antitrypsin deficiency, galactosemia, ภาวะเหลืองในทารกที่ได้รับอาหารทางหลอดเลือดดำ

·       Intrahepatic paucity of bile duct, biliary hypoplasia

สาเหตุประการแรกมีพยาธิสภาพหลักอยู่ที่ทางเดินน้ำดีนอกตับแม้ในบางรายอาจมีพยาธิสภาพของท่อน้ำดีในตับร่วมด้วย ประการหลังพยาธิสภาพหลักเกิดกับท่อน้ำดีภายในตับ

 


*Breast milk jaundice เกิดจากอะไร มีวิธีการวินิจฉัยและรักษาอย่างไร

 

 

ภาพที่ 14.1 แสดงพยาธิสภาพของ biliary atresia แสดงการตีบของท่อน้ำดีทั้งในและนอกตับ โดยพยาธิสภาพเริ่มที่ขั้วตับ ถุงน้ำดีส่วนใหญ่ฝ่อลีบ (A) แต่ไม่เสมอไป (B)

 

  1. พยาธิสภาพของ biliatry atresia เป็นอย่างไร

 

Biliary atresia มิได้เป็นความพิการแต่กำเนิด หากเกิดจาก ‘progressive inflammatory destruction’ ของทางเดินน้ำดีนอกตับซึ่งในปัจจุบันยังไม่สามารถระบุสาเหตุ ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ท่อน้ำดีนอกตับทุกส่วน ตั้งแต่ hepatic duct ซ้าย-ขวาไปยังท่อน้ำดีร่วมตันแข็งและฝ่อเล็กเป็น fibrous cords ขณะเดียวกันถุงน้ำดีตีบแข็งจนไม่เหลือ lumen ผู้ป่วยบางรายยังพอมี patency ของถุงน้ำดี, cystic duct และท่อน้ำดีร่วมในขณะที่ hepatic duct ตัน* น้อยรายมี cyst ของท่อส่วนต้นบริเวณขั้วตับและปลายจากนั้นตันหมด แบบสุดท้ายนี้สมัยก่อนเรียก correctable type

·       *การเห็นถุงน้ำดีที่ patent จากการตรวจอัลตร้าซาวด์จึงอาจแปลผลได้ว่ามีโอกาสที่จะเป็น biliary atresia น้อยลง แต่ไม่สามารถ exclude โรคได้

 

 

 


ภาพที่ 14.2 แสดงพยาธิสภาพระดับมหภาคของ biliary atresia ที่เห็นจากการผ่าตัด สังเกตการตีบแข็งของท่อน้ำดีบริเวณขั้วตับ (ซ้าย) และ ภาพการนำลำไส้ขึ้นไปต่อครอบขั้วตับหลังจากตัดท่อน้ำดีที่ตีบออกแล้ว (Kasai’s operation) (ขวา)

 

ในระดับจุลภาค ท่อน้ำดีนอกตับเกิดการอุดกั้นโดยสมบูรณ์จากกลไกการอักเสบและการสร้างเนื้อเยื่อใหม่ (cicatricial granulation tissue) เมื่อศึกษาเนื้อเยื่อจากขั้วตับ จะพบทั้ง inflammatory cell infiltration, fibrosis ประกอบกับมีโครงสร้างคล้ายท่อเล็กๆ ซึ่งเชื่อว่ากลายมาจากท่อน้ำดีหลัก ทฤษฎีของที่ว่าท่อเล็กๆ บริเวณขั้วตับเหล่านี้เป็นช่องทางที่ยังสามารถระบายน้ำดีจากท่อน้ำดีในตับมายัง porta hepatis เป็นรากของ Kasai’s operation

เนื้อตับในเด็กที่มี biliary atresia โต, แข็งและมีสีคล้ำเขียว  nodular cirrhosis เกิดในระยะต่อมา ในระดับจุลภาคในระยะแรกโครงสร้างของ portal tracts ยังคงปกติ มีเพียง bile pigment แทรกในเซลล์ตับและท่อน้ำดีเล็กๆ (bile canaliculi) ซึ่งต่อมาจะกว้างออกและเพิ่มจำนวนขึ้น หากการอุดกั้นไม่ได้รับการบำบัด โครงสร้างของ portal tracts จะถูกทำลายและเกิดตับแข็งในที่สุด จุลพยาธิสภาพในระยะที่เกิดตับแข็งแล้วพบการตายของเซลล์ตับ, giant cell transformation และพบ mononuclear cells แทรก พยาธิสภาพในระยะท้ายเหล่านี้เป็นเช่นที่พบใน neonatal hepatitis ทำให้ไม่สามารถแยกโรคได้จากการเจาะดูดเนื้อตับมาตรวจ

 

  1. พยาธิสรีรภาพและลักษณะทางคลินิกของทารกที่มีภาวะ neonatal cholestasis เป็นอย่างไร

อาการที่สำคัญเกิดจากการที่ตับไม่สามารถระบาย bilirubin และ bile acid ลงสู่ลำไส้เพื่อขับถ่ายจากร่างกายได้ bilirubin ที่คั่งเป็นทั้ง conjugated และ unconjugated form ซึ่งมีสัดส่วนของ conjugated form สูง (เกินร้อยละ 20 ของ total bilirubin)

ภาวะน้ำดีคั่งทำให้เกิดอาการตาเหลืองตัวเหลือง ภาวะเหลืองในทารกสังเกตยากกว่าในเด็กโตควรตรวจบริเวณเยื่อบุในช่องปากร่วมด้วย อุจจาระมีสีซีดซึ่งอาจซีดขาวเหมือนแป้งทำขนมหรืออาจเหลืองอ่อนจากสีของเยื่อบุผิวลำไส้ซึ่งลอกหลุดปนออกมา ปัสสาวะมีสีเหลืองเข้มกระทั่งเป็นสีน้ำตาลในบางราย ตับจะโตและแข็งขึ้นเรื่อยตามระยะเวลาที่โรคดำเนินไป ภาวะตับแข็ง (biliary cirrhosis) ส่งผลให้ความดันในระบบเลือดดำ portal สูงขึ้น กระทั่งม้ามโตและท้องมานในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาช้า 

ในระยะแรกการเจริญเติบโตของทารกเป็นปกติ กล่าวอีกทางหนึ่งทารกดูปกติทุกประการเว้นเสียแต่เหลืองและอุจจาระสีซีด การบอกกล่าวแก่บุพการีว่า "ต้องตรวจเลือด”หรือ "ต้องผ่าตัด” อย่างไม่รอบคอบและทำความเข้าใจไม่เพียงพออาจทำให้ผู้ปกครองปฏิเสธและหันหาวิธีการรักษาอื่น 

กรดน้ำดี (bile acid) สร้างจากตับ, ระบายลงสู่ลำไส้และมีความสำคัญต่อการ ดูดซึมไขมันและวิตามินที่ละลายในไขมัน ภาวะผิดพร่องของกรดน้ำดีในลำไส้ส่งผลให้เกิดภาวะทุพโภชนาการ การขาดวิตามิน K ส่งผลให้ปัจจัยในการแข็งตัวของเลือดพร่องตาม นอกจากนี้การขาดสารอาหารยังส่งผลให้ภาวะตับแข็งเลวลงอีก

ในทางคลินิก ภาวะ neonetal cholestasis ไม่ว่าจะเกิดจากสาเหตุใดก็จะมีอาการคล้ายคลึงกันเช่นนี้ น้อยรายที่จะมี clinical clue ให้ทราบ (ตัวอย่างเช่นใน Alagille syndrome ซึ่งเป็นโรคในกลุ่ม biliary hypoplasia จะมีลักษณะที่ตรวจร่างกายได้คือหน้าผากกว้าง, เบ้าตาหวำลึก และมีความผิดปกติของหัวใจ) การวินิจฉัยแยกโรคในผู้ป่วยส่วนใหญ่จึงจำเป็นต้องอาศัยการสืบค้นทางห้องปฏิบัติการร่วมกับการตรวจทางรังสี

 

  1. จงบอกแนวทางการสืบค้นในผู้ป่วยทารกที่มีภาวะ neonatal cholestasis

แนวทางการสืบค้นเด็กที่มีภาวะ cholestatic jaundice ในโรงพยาบาลสงขลานครินทร์เป็นดังนี้

การซักประวัติ, ตรวจร่างกายโดยละเอียด, ตรวจดูสีของอุจจาระ

ให้ความสำคัญกับประวัติคลอดก่อนกำหนด, การได้รับวัคซีน, ประวัติรับเลือด, ประวัติเคยได้อาหารทางหลอดเลือดดำ

การตรวจเลือด ; LFT, Thyroid functions, TORCH titer, serum protein electrophoresis

การส่งตรวจอัลตร้าซาวด์ของตับและทางเดินน้ำดี

การส่งตรวจ DISIDA Scan หลัง pre-treat ด้วย phenobarbital

การผ่าตัดและทำ Intraoperative cholangiogram

 

  1. การตรวจอัลตร้าซาวด์เป็นประโยชน์อย่างไรในทารกที่มี cholestatic jaundice

 

จุดประสงค์สำคัญในการส่งคือเพื่อแยกโรค choledochal cyst ซึ่งอาการแสดงในวัยทารกไม่ต่างจาก biliary atresia ตลอดจนประเมินสภาพเนื้อตับ การพบถุงน้ำดีที่ patent บอกถึงโอกาสที่จะเป็น biliary atresia น้อยลงแต่มิอาจฟันธงว่าไม่ใช่ ลักษณะทางอัลตร้าซาวด์ที่จำเพาะกับโรค biliary atresia คือ triangular cord sign ได้รับการรายงานเมื่อไม่นานมานี้


 

ภาพที่ 14.3 แสดงลักษณะ radioactivity ในการตรวจ DISIDA scan สังเกตมี activity ที่บริเวณตับและกระเพาะฉี่ แต่ไม่มีสารกัมมันตรังสีถูกขับลงสู่ลำไส้ การตรวจในรายนี้ให้ผลบวก

 

  1. การตรวจ DISIDA scan คืออะไร มีหลักการแปลผลอย่างไร

การประเมินหน้าที่เชิงการขับสาร (excretion) ของตับและทางเดินน้ำดีด้วยเทคนิคทางเวชศาสตร์นิวเคลียร์โดยใช้สาร 99technitium จับกับอนุพันธ์ของกรด iminoacetic (ที่นิยมในปัจจุบันคือ diisopropyl iminoacetic acid)  เป็นการสืบค้นที่สำคัญที่จะใช้แยก biliary atresia ออกจาก non-surgical cholestasis กล่าวคือ neonatal hepatitis และ biliary hypoplasia

เมื่อบริหารเข้าสู่กระแสเลือด สารประกอบปรมาณูจะถูกจับโดยเซลล์ตับและขับตามทางเดินน้ำดีลงสู่ลำไส้ การเห็น activity ของ radioisotope ในตำแหน่งของลำไส้สามารถแยกโรค biliary obstruction ออกไปได้ ในทางตรงข้าม เมื่อไม่เห็น bowel activity ในขณะที่เซลล์ตับจับสารประกอบกัมมันตรังสีได้ดี (good hepatic uptake) เข้าได้กับการมีภาวะอุดกั้นของทางเดินน้ำดี อย่างไรก็ตาม ผลบวกลวง กล่าวคือการไม่เห็น bowel activity แต่ไม่ได้เป็น biliary atresia พบได้ในทารกที่มี neonatal hepatitis จำนวนหนึ่ง ซึ่งเซลล์ตับถูกทำลายไปมากจนจับสารได้น้อย การแปลผลในรายที่ไม่เห็น bowel activity ในขณะที่มี poor hepatic uptake จึงมักไม่อาจชี้ชัด

การลดผลบวกลวงส่วนหนึ่งทำได้โดยเตรียมผู้ป่วยโดยให้กิน phenobarbital ในขนาด 5 มก./กก./วัน เป็นเวลา 5 วันก่อนการตรวจ และเมื่อตรวจไม่พบ bowel activity ในการตรวจวันแรก ควรทำ delayed scan ใน 24 ชั่วโมงถัดมา

 

  1. จงบอกแนวทางการผ่าตัดรักษาโรค biliary atresia ตลอดจนภาวะแทรกซ้อนจากการ    ผ่าตัด

แนวทางการผ่าตัดรักษา biliary atresia คือการตัดส่วนของท่อน้ำดีนอกตับกล่าวคือท่อน้ำดีร่วม, ถุงน้ำดี และ hepatic duct ขึ้นไปจนเหลือเฉพาะส่วนบางๆ บริเวณขั้วตับ (porta hepatiis) ซึ่งเชื่อว่ามีท่อน้ำดีเล็กๆ ซึ่งระบายน้ำดีจากตับได้ และนำส่วนของลำไส้เล็กต่อครอบ porta hepatis เพื่อรองรับน้ำดีในลักษณะ Roux-en-Y เรียกการผ่าตัดว่า hepatic porto-enterostomy

ภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญคือการติดเชื้อของทางเดินน้ำดี (ascending cholangitis) ส่วนใหญ่เกิดในระยะสองปีแรก ผู้ป่วยมีไข้สูง เหลืองมากขึ้น

 

  1. จงบอกการพยากรณ์โรคของ biliary atresia

ก่อนสมัยของการผ่าตัดแบบ Kasai อัตรารอดในระยะ 12 เดือนของทารกที่ป่วยด้วยโรค biliary atresia มีน้อยกว่าร้อยละ 5

จากการสำรวจในผู้ป่วย 740 รายที่ประเทศญี่ปุ่นระหว่างปีคศ. 1989-1995 ร้อยละ 57 ของผู้ป่วยที่ทำผ่าตัดหายเหลือง, ร้อยละ 21 อาการดีขึ้นแต่ไม่หายเหลืองและประมาณร้อยละยี่สิบอาการไม่ดีขึ้นหรือเลวลง ผลสำเร็จในการผ่าตัดขึ้นกับอายุของผู้ป่วยขณะผ่าตัด เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่าควรทำผ่าตัดก่อนอายุ 8 สัปดาห์

ผู้ป่วยที่สามารถระบายน้ำดีได้ (good bile flow) และหายเหลืองในระยะแรกราวครึ่งหนึ่งยังมีภาวะ progressive fibrosis ของเนื้อตับ และเกิด portal hypertension เมื่อติดตามระยะยาว จนท้ายที่สุดผู้ป่วยน้อยกว่าร้อยละ 20 สามารถอยู่รอดได้จนเป็นผู้ใหญ่โดยไม่ได้รับการผ่าตัดเปลี่ยนดับ

 


ภาพที่ 14.4 แสดงพยาธิสภาพแบบต่างๆ ของ choledochal cyst ในกรอบเล็กแสดงทฤษฎีการเกิด choledochal cyst ของ Babbit ซึ่งเชื่อว่า การโป่งพองของท่อน้ำดีร่วมเกิดจากการย่อยสลายโดยน้ำย่อยจากตับอ่อนซึ่งย้อนขึ้นท่อน้ำดีร่วมเนื่องจาก ท่อเชื่อมระหว่าง pancreatic duct และท่อน้ำดีร่วมยาวกว่าปกติ

 

  1. จงบอกพยาธิสภาพและสมุฏฐานของการเกิดโรค choledochal cyst

พยาธิสภาพหรือความหมายของ choledochal cyst คือการโป่งพองของทางเดินน้ำดี โดยทั่วไปหมายถึงท่อน้ำดีร่วม  ลักษณะที่พบในเด็กเล็กมักโป่งเป็นถุง (sacular or cystic type) ส่วนที่พบในเด็กโตมักเป็นรูปกระสวย (fusiform type)

สมุฏฐานของโรคมีหลายประการเช่นความอ่อนแอแต่กำเนิดของผนังท่อน้ำดีร่วม, ความผิดปกติของการเจริญในครรภ์ เป็นต้น ทฤษฎีที่ได้รับการยอมรับมากที่สุดในปัจจุบันคือความผิดปกติของจุดเชื่อมต่อระหว่างท่อน้ำดีร่วมและ pancreatic duct ซึ่งปกติจะเชื่อมเป็นทางร่วม (common channel) ก่อนเทเข้าสู่ duodenum ข้อสังเกตคือในผู้ป่วย choledochal cyst มักพบทางร่วมดังกล่าวยาวกว่าปกติ ส่งผลให้น้ำย่อยจากตับอ่อนไหลย้อนขึ้นสู่ท่อน้ำดีร่วม, ก่อให้เกิดการย่อยสลายของผนังจนพองตัวในที่สุด

 

  1. ลักษณะทางคลินิกของผู้ป่วยเด็กที่มี choledochal cyst เป็นอย่างไร

ลักษณะทางคลินิกของ choledochal cyst แตกต่างตามกลุ่มอายุ กลุ่มที่แสดงอาการในวัยทารก มีอาการและอาการแสดงไม่ต่างจาก biliary atresia หรือ cholestatic jaundice จากเหตุอื่น กล่าวคือเหลือง อุจจาระสีซีด ปัสสาวะสีเข้ม กลุ่มที่แสดงอาการในวัย childhood มีอาการที่สำคัญคือปวดท้อง, คลำได้ก้อนใต้ชายโครงขวาและเหลืองเป็นๆ หายๆ หลายรายมีการอักเสบของตับอ่อนร่วมด้วย

รายที่แสดงอาการในวัยรุ่นหรือวัยผู้ใหญ่มีลักษณะทางคลินิกหลากหลาย บางรายมาด้วยนิ่วน้ำดี, ตับแข็ง, portal hypertension, ฝีในตับ กระทั่งมะเร็งของทางเดินน้ำดี


การวินิจฉัยเพื่อพิสูจน์โรคที่ดีที่สุดคือการทำอัลตร้าซาวด์ช่องท้อง การส่ง CT scan หรือ MRI อาจช่วยแสดงความสัมพันธ์ระหว่าง choledochal cyst กับอวัยวะข้างเคียง

        ภาพที่  14.5 แสดงลักษณะการผ่าตัด hepaticojejunostomy

 

  1. จงบอกหลักการรักษาทางศัลยศาสตร์ของ choledochal cyst

 

เนื่องจากถุงที่ทิ้งไว้มีโอกาสกลายเป็นมะเร็งในระยะยาว หลักการผ่าตัดคือการตัด choledochal cyst ออกทั้งหมดรวมทั้งถุงน้ำดีซึ่งระบายน้ำดีลงถุง และต่อ hepatic duct เข้ากับทางเดินอาหารเพื่อระบายน้ำดี โดยนิยมใช้ส่วนของ jejunumในลักษณะ Roux-en-Y เรียกการผ่าตัดว่า cyst excision and hepatico-enterostomy

                 

·       การผ่าตัดในข้อ 12 ต่างจากการผ่าตัด Kasai’s operation ในข้อ 8 ตรงไหน

 

           

 

 

บรรณานุกรม

 

1.            Sigalet T. Biliary tract disorders and portal hypertension. in Ashcraft KW. ( ed ) Pediatric Surgery 3rd edition 2000, WB Saunders Company, Philadelphia.

2.            Nio M, Ohi R. Biliary atresia. Semin Pediatr Surg 2000;9:177-186

3.            Karrer F, Bensard D. Neonatal cholestasis. Semin Pediatr Surg 2000;9:166-169

4.            Miyano T, Kobayashi H, Chen SC, et al.Biliary atresia-Post Kasai prognosis.Asian J Surgery 1999;22:125-130

5.            Miyano T, Yamataka A.Choledochal cysts.Curr Opin Pediatr 1997;9:283-288

6.            Rowe MI, et al. Biliary atresia. in Rowe MI (ed) Essential of pediatric surgery. 1995, Mosby Yearbook Inc. pp 625-630

7.            Rowe MI, et al. Choledochal cyst. in Rowe MI (ed) Essential of pediatric surgery. 1995, Mosby Yearbook Inc. pp 639-644